李 凌，張惠琴

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科，陜西 西安 710032)

喘息是一種以氣道阻塞為特征的高度異質(zhì)性疾病相關(guān)的嬰幼兒常見癥狀[1]，反復(fù)喘息的發(fā)病率很高，據(jù)估計，約有三分之一的學(xué)齡前兒童出現(xiàn)反復(fù)喘息[2]，最常見的原因是細(xì)支氣管炎和哮喘[3]。據(jù)報道80%以上的哮喘起始于3歲前，且持續(xù)性哮喘患兒肺功能損害往往開始于學(xué)齡前期，因此從反復(fù)喘息的嬰幼兒中識別出可能發(fā)展為持續(xù)性哮喘的患兒，并進(jìn)行早期干預(yù)以維持肺功能和改善遠(yuǎn)期預(yù)后是非常重要的[4]。目前尚無利用基因或單一生物標(biāo)記物等精確的篩查方法來確定哪些喘息的兒童未來可發(fā)展為哮喘[5]。哮喘預(yù)測指數(shù)(Asthma Predictive Index，API)是一個簡單有效的工具，用于識別有哮喘風(fēng)險的反復(fù)喘息兒童[6]，臨床易于操作，已在不同人群中得到驗證[7-8]。呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一種簡便、無創(chuàng)的嗜酸性氣道炎癥標(biāo)志物[9]，有助于客觀地定義學(xué)齡前兒童的不同喘息表型[10]，被認(rèn)為是監(jiān)測糖皮質(zhì)激素和生物制劑的反應(yīng)性，評估和預(yù)測哮喘發(fā)展和惡化風(fēng)險的有用指標(biāo)[11-12]。潮氣呼吸肺功能檢測是評估嬰幼兒氣道阻塞情況，無需兒童配合,重復(fù)性好,為嬰幼兒喘息的診斷和治療提供了客觀指標(biāo)[13]。目前國內(nèi)對反復(fù)喘息患兒FeNO水平和肺功能動態(tài)變化缺乏長期隨訪的文獻(xiàn)資料，本研究旨在探討反復(fù)喘息患兒隨訪中兩者變化規(guī)律及哮喘預(yù)測指數(shù)的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2017年1月于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院住院治療的反復(fù)喘息患兒546例為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①2～3歲；②反復(fù)喘息1年≥3次喘息[4];③無早產(chǎn)、氣道發(fā)育異常、心血管疾病等影響肺功能的疾病。根據(jù)API[4]評估分組：①API陽性組256例，男143例，女113例，平均年齡(2.5±0.5)歲，平均身高(94±6.6)cm，平均體重(13.1±3.2)kg；②API陰性組290例，男164例，女126例；平均年齡(2.6±0.4)歲，平均身高(93.7±6.9)cm，平均體重(12.7±4.8)kg。另選擇同期健康體檢兒童69例作為對照組，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡2～3歲；②既往無特應(yīng)性體質(zhì)，無過敏性鼻炎或哮喘病史；③2周內(nèi)呼吸道感染、喘息，無其他可能影響到肺功能的疾病。其中男40例，女29例，平均年齡(2.6±0.9)歲，平均身高(95.0±5.2)cm，平均體重(13.9±4.2)kg。API陽性組、陰性組及對照組三組在研究性別比例、平均年齡、平均身高、平均體重方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

API陽性組出院后，依據(jù)是否繼續(xù)規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids,ICS)分為ICS治療組和ICS未治療組，其中ICS治療組185例，男103例，女82例，平均年齡(2.4±0.6)歲，平均身高(94.5±7.1)cm，平均體重(12.9±3.4)kg；ICS未治療組71例，男40例，女31例，平均年齡(2.6±0.5)歲，平均身高(93.8±6.3)cm，平均體重(13.3±3.1)kg；兩組在性別比例、平均年齡、平均身高、平均體重方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 反復(fù)喘息患兒管理:546例反復(fù)喘息患兒在入院時為急性期，根據(jù)病情給予抗感染、抗炎、霧化治療后癥狀體征消失為恢復(fù)期，在急性期及恢復(fù)期分別給予測潮氣呼吸肺功能及FeNO。按全球哮喘防治創(chuàng)議方案和我國現(xiàn)行兒童哮喘防治指南[4]對API陽性組應(yīng)給予低劑量吸入糖皮質(zhì)激素規(guī)范化治療(丙酸氟替卡松吸入氣霧劑，125 μg/撳，1撳/次，2次/d)，部分患兒出院后未行ICS治療，兩組均定期復(fù)診。API陽性組予治療初始及隨訪1、2、3、6、9、12個月復(fù)查潮氣呼吸肺功能及FeNO水平。在隨訪1年期間，觀察患兒喘息發(fā)作急診就診及再住院治療情況。期間有一部分ICS未治療患兒轉(zhuǎn)變?yōu)镮CS規(guī)范治療，即終止本次研究，該病例數(shù)已剔除。

1.2.2 FeNO測定:采用納庫侖一氧化氮分析儀(無錫尚沃醫(yī)療)進(jìn)行測定FeNO水平,測定方法嚴(yán)格按照測試說明的要求進(jìn)行[14]，并參照美國胸科學(xué)會2011年FeNO臨床應(yīng)用指南[15]，將兒童FeNO低、中、高水平定義為 <20 ppb，20～35 ppb和>35 ppb。

1.2.3 肺功能測定:采用肺功能儀(德國康訊)進(jìn)行測定。所有兒童須在安靜睡眠后檢測,戴面罩,呼吸平穩(wěn)后連續(xù)測5次，每次測試20個潮氣呼吸環(huán)，取其平均值,得到流速容量曲線及各參數(shù)值。主要參數(shù):達(dá)峰時間比 (TPEF/TE) ,達(dá)峰容積比 (VPEF/VE)，肺功能分度:兩者正常范圍28%～55%[13]。6歲時患兒可行用力肺功能檢測，行3次肺功能檢查，變異率不超過5%，取最佳值。主要檢測指標(biāo)包括:第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最高呼氣流速(PEF)、最大呼氣中段流量(MMEF)、最大呼氣 25%、50% 及 75% 肺活量的瞬間流速(MEF25、 MEF50、MEF75)，以實測值占預(yù)計值的百分比表示。反映大氣道功能的指標(biāo) FEV1、PEF<80%，反映小氣道功能的指標(biāo)MMEF、MEF25、MEF50、MEF75<65% 判斷為異常[16]。

2 結(jié) 果

2.1 各組肺功能參數(shù)和FeNO水平變化 API陽性組急性期至恢復(fù)期，TPEF/TE和VPEF/VE略升高，均低于同期的API陰性組和對照組(均P<0.05)；API陰性組急性期TPEF/TE和VPEF/VE均低于對照組(均P<0.05)，但恢復(fù)期TPEF/TE和VPEF/VE均明顯升高，略低于對照組(均P<0.05)。API陽性組FeNO急性期和恢復(fù)期均明顯高于API陰性組和對照組(均P<0.05)，API陰性組急性期和恢復(fù)期FeNO略高于對照組(均P>0.05)。見表1。

表1 API陽性組、陰性組及對照組肺功能參數(shù)及FeNO變化

2.2 API陽性組患兒隨訪1年中FeNO及肺功能變化

2.2.1 FeNO 水平變化： API陽性ICS治療組患兒從治療初始至12個月，F(xiàn)eNO 水平均逐漸下降(P<0.05)，治療初始至3個月均高于對照組(P<0.05)，治療至3個月后略高于對照組(P>0.05)；API陽性ICS未治療組從初始至隨訪12個月，F(xiàn)eNO 水平均逐漸下降(P<0.05)，初始至6個月均高于對照組(P<0.05)，6個月后略高于對照組(P>0.05)；API陽性ICS治療組與未治療組在隨訪6個月內(nèi)，兩者同時間點FeNO 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，9個月至1年FeNO 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2.2 肺功能指標(biāo)的變化:API陽性ICS治療組與ICS未治療組患兒隨訪一年中TPEF/TE、VPEF/VE均逐漸升高(均P<0.05)。API陽性ICS治療組肺功能參數(shù)在隨訪6個月內(nèi)均高于ICS未治療組(均P<0.05)，隨訪9個月至1年略高于ICS未治療組(均P>0.05)。

治療初始至3個月期間，API陽性ICS治療組肺功能參數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，治療6個月時至1年與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，API陽性ICS治療組TPEF/TE、VPEF/VE在治療3個月時基本恢復(fù)。治療初始至6個月期間，API陽性ICS未治療組肺功能參數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療9個月時至1年與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，API陽性ICS未治療組隨訪9個月TPEF/TE、VPEF/VE才基本恢復(fù)正常。

2.3 API陽性組隨訪期間急診就診率、再住院率比較 API陽性組隨訪1年中，ICS治療組急診就診率、再住院情況均明顯低于ICS未治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 API陽性組喘息急性發(fā)作及再住院情況比較[例(%)]

2.4 API陽性組肺功能參數(shù)及 FeNO異常率 API陽性ICS治療組TPEF/TE和VPEF/VE異常率從治療初始分別為99%和97%，持續(xù)下降，至治療3個月后TPEF/TE和VPEF/VE異常率均為0；API陽性ICS未治療組隨訪1年仍有12例(17%)肺功能參數(shù)異常。 API陽性ICS治療組FeNO 異常率從治療初始(98%)逐漸下降，治療3個月后為12%，治療6個月 FeNO 異常率為0。 API陽性ICS未治療組FeNO 異常率從治療初始(97%)逐漸下降，隨訪1年仍有10例(14%)FeNO高于20 ppb。

2.5 隨訪至6歲時反復(fù)喘息診斷為哮喘患兒肺功能及FeNO的比較 API陽性規(guī)范ICS治療組111例診斷為哮喘，API陽性未規(guī)范ICS治療組49例診斷為哮喘，兩組患哮喘率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.78，P=0.18)，API陽性預(yù)測值為62.5%(160/256)。API陰性組11例診斷哮喘，API陰性預(yù)測值為96.2%(279/290)。API陽性ICS治療組哮喘肺功能參數(shù)高于API陽性ICS未治療組和API陰性組，而API陰性組又高于API陽性ICS未治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；FeNO水平在API陽性ICS治療組低于API陽性ICS未治療組和API陰性組，而API陰性組又低于API陽性ICS未治療組(均P<0.05)。 見表3。

表3 隨訪至6歲時反復(fù)喘息診斷為哮喘患兒肺功能及FeNO比較

3 討 論

潮氣呼吸肺功能參數(shù)可反映氣道阻塞的嚴(yán)重程度及治療效果的評價，TPEF/TE、VPEF/VE是評估氣道阻塞的最主要指標(biāo)。本研究顯示無論API陽性還是陰性的反復(fù)喘息患兒在急性期肺功能參數(shù)TPEF/TE、VPEF/VE均明顯下降，證明無論何種原因引起的反復(fù)喘息，患兒均存在一定程度的氣道阻塞、氣流受限。經(jīng)積極治療后API陰性組患兒肺功能很快恢復(fù)，接近正常，這與Hasegawa等[17]和Soh 等[18]研究結(jié)果一致。而API陽性組比陰性組患兒肺功能損害程度重，持續(xù)時間長，且恢復(fù)速度慢，肺功能改善滯后于臨床癥狀，這與API陽性反復(fù)喘息患兒有家族遺傳史，常為特應(yīng)性體質(zhì)，可能存在免疫失衡甚至嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的氣道重塑有關(guān)。

在反復(fù)喘息患兒臨床診斷哮喘所需癥狀出現(xiàn)之前，F(xiàn)eNO是可以早期識別并監(jiān)測氣道炎癥的一項敏感指標(biāo)[9,11]。Elliott等[19]研究表明，學(xué)齡前兒童反復(fù)喘息與FeNO高水平之間存在直接關(guān)系，已被用于預(yù)測未來喘息的惡化和持續(xù)性方面，并可將有哮喘風(fēng)險的喘息與其他病因引起的喘息區(qū)分開，但具體臨界點的有待進(jìn)一步闡明。一項長期隨訪研究顯示FeNO水平每增加5 ppb，在學(xué)齡期哮喘發(fā)生的風(fēng)險增加3倍。既往多項報道顯示，F(xiàn)eNO與API有良好的相關(guān)性[9]。4歲以下反復(fù)喘息兒童的API陽性組FeNO水平無論在急性期還是恢復(fù)期均高于API陰性組，本研究亦證實這一觀點，也說明API陽性的反復(fù)喘息學(xué)齡前兒童早期嗜酸性氣道炎癥已經(jīng)存在。API陰性組FeNO水平急性期和恢復(fù)期與對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這與大多數(shù)API陰性組喘息的學(xué)齡前兒童是病毒誘導(dǎo)的、非特應(yīng)性的、不表現(xiàn)出嗜酸性的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

許多流行病學(xué)研究表明，有很大比例的學(xué)齡前兒童喘息，甚至是反復(fù)喘息，在學(xué)齡時癥狀都有所緩解。而越來越多的證據(jù)表明，API陽性患兒發(fā)生喘息后癥狀的消失并不預(yù)示氣道炎癥消散，肺功能可完全恢復(fù)，在本研究中API陽性ICS未治療組患兒氣道高反應(yīng)持續(xù)約6個月，肺功能損害持續(xù)可長達(dá)9個月，與Grad等[20]的隨訪結(jié)果一致。至隨訪1年時仍有14% FeNO仍高于20 ppb，17%患兒肺功能參數(shù)TPEF/TE、VPEF/VE異常，這部分患兒應(yīng)盡快積極規(guī)范治療。

確實有證據(jù)表明，在患有1～3歲學(xué)齡前兒童反復(fù)喘息，存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的氣道重塑，氣道炎癥可能先于肺功能障礙，哮喘兒童肺功能損害可能在4歲或更小的時候形成的，提示早期氣道重塑對肺生長發(fā)育造成長期不可逆的影響。盡管API陽性組就癥狀而言，預(yù)后似乎是良性的，但癥狀控制與后遺癥的消失無關(guān)[20]，因此API陽性的反復(fù)喘息兒童被建議在肺部發(fā)育早期進(jìn)行更積極的干預(yù)策略，且要重視后續(xù)規(guī)范管理。本研究有185例API陽性組早期規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素干預(yù)治療，F(xiàn)eNO和肺功能可逐漸恢復(fù)，至3個月可基本恢復(fù)，F(xiàn)eNO和肺功能參數(shù)的連續(xù)監(jiān)測可作為API陽性反復(fù)喘息患兒治療方案調(diào)整的客觀依據(jù)，促進(jìn)ICS更有針對性的使用，防止治療不足和過度，同時可降低喘息發(fā)作的頻率和減少惡化的住院治療，這與既往多項薈萃分析結(jié)果一致；本研究顯示API陽性組規(guī)范ICS治療比未規(guī)范ICS治療FeNO和肺功能恢復(fù)快。說明ICS在API陽性學(xué)齡前兒童早期規(guī)范治療，可以控制癥狀，改善氣道炎癥，減少肺部損傷，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

本研究對反復(fù)喘息兒童隨訪至6歲，API陽性組早期ICS治療，即便將來確診為哮喘，其FeNO水平和肺功能改善程度比未早期干預(yù)者明顯要好，即越早開始使用ICS規(guī)范治療，越能較快降低氣道炎癥，更好保護(hù)患兒肺功能，降低發(fā)生不可逆肺功能損害風(fēng)險。本研究顯示API具有較高的陰性預(yù)測價值(96.2%)，這意味著它可以通過陰性測試來確定患哮喘的可能性較低的兒童。全球哮喘創(chuàng)儀報告表明一旦停止ICS上述的效果消失，ICS不能改變疾病的自然病程，本研究顯示API陽性ICS治療組和ICS未治療組患哮喘風(fēng)險無明顯差異。

綜上所述，API為預(yù)測哮喘風(fēng)險提供臨床指標(biāo)，F(xiàn)eNO評估氣道炎癥、肺功能評價氣道阻塞，兩者提供客觀指標(biāo)，三者聯(lián)合在反復(fù)喘息嬰幼兒的診斷、早期干預(yù)、動態(tài)監(jiān)測、評估管理、隨訪研究等方面均有重要意義。然而，本研究樣本量有限，僅能得出初步結(jié)果，仍有許多尚未解決的問題需多中心、大樣本的長期觀察隨訪。