蔡夏水，劉芯，張還珠

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 廣州510120）

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，靜脈血栓栓塞導(dǎo)致的相關(guān)死亡已成為腫瘤患者的第二大原因［1］，漸成為腫瘤學(xué)界的熱點(diǎn)問題之一。

血液高凝狀態(tài)是血栓形成的必須條件，這種高凝狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)，互為惡性循環(huán)［2-5］。預(yù)防腫瘤患者相關(guān)VTE，是降低腫瘤死亡率的關(guān)鍵措施之一［6］。目前，各大指南推薦在住院患者腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的防治中，首選的抗凝藥物是低分子肝素。本研究旨在探討Ⅲ、Ⅳ期的惡性腫瘤患者在一線化療中聯(lián)合預(yù)防性抗凝治療對(duì)預(yù)防靜脈血栓形成、凝血功能、出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等方面的影響，為惡性腫瘤患者在治療期間開展VTE 防治提供臨床依據(jù)及安全性數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2013 年1 月至2016 年12 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二區(qū)診斷為惡性腫瘤Ⅲ-Ⅳ期的177例病例，所有入組患者均經(jīng)病理學(xué)確診，化療為初始治療。靜脈彩超判斷靜脈血栓。胸部血管造影CT 明確肺動(dòng)脈栓塞診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18 歲及以上患者；(2)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為實(shí)體瘤患者；(3)分期為Ⅲ、Ⅳ期，需術(shù)后輔助化療或姑息性化療4-6 程；(4)化療期間使用中心靜脈導(dǎo)管；(5)KHORANA 評(píng)分大于等于0分；(6)Performance status(PS)評(píng)分0-3分；(7)無嚴(yán)重的心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或目前有血栓病史；(2)有活動(dòng)性出血的患者；(3)有出血傾向的患者；(4)彌散性血管內(nèi)凝血患者；(5)有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史的患者；(6)既往或目前接受其他抗凝或抗血小板治療；(7)孕婦或哺乳期婦女。

1.2 分組

將患者分為抗凝組和非抗凝組，其中抗凝組97例，非抗凝組80例，抗凝組患者使用標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案+低分子肝素0.3 mL，qd，皮下注射；非抗凝組單純使用標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。

1.3 隨訪和研究終點(diǎn)

以回顧性方式對(duì)入組病例進(jìn)行住院及門診資料登記匯總，電話隨訪并記錄，隨訪時(shí)間截至2018 年12 月31 日。收集入組所有患者的臨床基本資料以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料結(jié)果使用()表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料結(jié)果使用(%)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

對(duì)兩組患者的基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(見表1)，發(fā)現(xiàn)兩組患者除了KHORANA 評(píng)分、導(dǎo)管植入情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、肺癌分期(tumor-node-metastasis，TNM)分期、PS 評(píng)分、靶向藥物治療史、血制品輸液史、放療史及化療前凝血指標(biāo)均無差異，可進(jìn)行對(duì)比，但需注意排除KHORANA 評(píng)分、導(dǎo)管植入差異對(duì)靜脈血栓形成結(jié)局的影響。

表1 177例惡性腫瘤患者的一般情況（例）（%）

2.2 抗凝治療對(duì)腫瘤患者凝血功能的影響

治療前后抗凝組與非抗凝組的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療前抗凝組、非抗凝組的D-二聚體同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但治療后抗凝組的D-二聚體下降，而非抗凝組上升，P＝0.034，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)，提示通過預(yù)防性抗凝治療可降低血液高凝狀態(tài)。

表2 抗凝治療前后凝血指標(biāo)變化情況

2.3 靜脈血栓的相關(guān)分析

2.3.1 靜脈血栓的發(fā)生率 利用KHORANA 評(píng)分模型(見表3)將入組患者分為低風(fēng)險(xiǎn)(0分)、中風(fēng)險(xiǎn)(1-2分)、高風(fēng)險(xiǎn)(大于或等于3分)三個(gè)等級(jí)。對(duì)兩組不同風(fēng)險(xiǎn)患者的靜脈血栓發(fā)生率進(jìn)行卡方分層檢驗(yàn)，兩組靜脈血栓形成的發(fā)生率對(duì)比，P值大于0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表4)。

表3 KHORANA 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

2.3.2 導(dǎo)管植入情況對(duì)兩組患者靜脈血栓形成差異的影響 預(yù)防性抗凝組中，PICC、靜脈港、兩者均有組血栓的發(fā)生率分別為3.2%、50%、0%。非抗凝組的為8%、6.9%、100%(見表5)。本研究中根據(jù)導(dǎo)管植入情況進(jìn)行分組，經(jīng)過進(jìn)一步卡方分層檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)剔除導(dǎo)管植入情況的影響后，兩組血栓形成的發(fā)生率對(duì)比亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表5 不同導(dǎo)管植入患者血栓形成情況

2.3.3 腫瘤患者血栓形成發(fā)生的時(shí)間 11例形成血栓的患者中，2例(18.2%)血栓形成時(shí)間在確診后1 月內(nèi)發(fā)生，4例(36.4%)在確診4-6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，3例(27.3%) 在確診7-12個(gè)月發(fā)生，2例(18.2%)在確診1 年后發(fā)生(見表6)。

表6 腫瘤患者血栓發(fā)生時(shí)間分布情況（%）

2.3.4 預(yù)防性抗凝治療對(duì)靜脈血栓形成的影響非抗凝組80例患者中，血栓發(fā)生率8.8%；抗凝組97例患者中，血栓發(fā)生率4.1%；P 值＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 抗凝治療的出血事件

本研究中，抗凝組97例患者均未出現(xiàn)與治療有關(guān)的大出血事件。

3 討論

近年來，腫瘤相關(guān)VTE 的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，靜脈血栓栓塞已成為惡性腫瘤患者的常見死亡原因。隨著治療手段的增加，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長，隨之而來的VTE 的防治愈來愈受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，發(fā)生VTE 風(fēng)險(xiǎn)較早期非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者高［7］?；颊叩男詣e、年齡、吸煙史，以及肥胖等均與VTE 的形成有關(guān)［8-10］。抗腫瘤治療包括放化療、手術(shù)、靶向治療、內(nèi)分泌治療、輸注血制品及深靜脈置管等惡性腫瘤患者的相關(guān)治療均可能增加患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。VTE 的發(fā)生直接影響患者后續(xù)的治療，增加治療難度，對(duì)于患者來說相應(yīng)的治療費(fèi)用亦增加，因而關(guān)于腫瘤患者VTE 的預(yù)防顯示極高的臨床應(yīng)用前景。2013 年-2016 年期間，VTE 的預(yù)防處于萌芽階段，NCCN 等各大指南建議對(duì)于高危患者使用低分子肝素預(yù)防性抗凝治療，至今為止并沒有適用臨床針對(duì)腫瘤患者VTE 發(fā)生的預(yù)測模型。

KHORANA 評(píng)分模型廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)估惡性腫瘤患者VTE 的風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)抗凝治療。該模型評(píng)分越高危，發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)越大［13］。本研究中，預(yù)防性抗凝組低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組血栓的發(fā)生率分別為4.0%、4.5%、0%。非抗凝組為10%、8.0%、0%。兩組靜脈血栓栓塞發(fā)生比例與KHORANA 評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)均未顯示有明顯相關(guān)關(guān)系，考慮與抗凝組使用抗凝治療以及患者選擇、統(tǒng)計(jì)例數(shù)、觀察時(shí)間、血栓發(fā)現(xiàn)方式等因素有關(guān)。但本研究顯示，高風(fēng)險(xiǎn)的6例病例均在預(yù)防性抗凝組，且該6例病例在隨訪期間均未發(fā)生靜脈血栓，考慮可能與預(yù)防性抗凝組中使用低分子肝素抗凝有關(guān)。

血液高凝狀態(tài)表現(xiàn)為血管內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的激活，其中以D-二聚體、纖維蛋白原(Fbg)升高、INR 時(shí)間縮短為主要表現(xiàn)。我們把預(yù)防性抗凝組與非抗凝組有關(guān)凝血功能的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，兩組患者進(jìn)行治療前INR、Fbg 及D-二聚體均無明顯差異(P＞0.05)，但預(yù)防性抗凝組在化療后出現(xiàn)D-二聚體下降，而非抗凝組在化療后出現(xiàn)D-二聚體上升，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明在使用低分子肝素的基礎(chǔ)上降低D-二聚體，從而減少靜脈血栓的發(fā)生。而非抗凝組，在化療后出現(xiàn)D-二聚體上升，有增加靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前大家公認(rèn)D-二聚體的升高是導(dǎo)致VTE 的高危因素之一，但暫無明確的數(shù)據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。我們用均值的方法得到D-二聚體1 554.44±1 591.70 ng/ml，可以作為臨床上預(yù)測腫瘤患者VTE 發(fā)生的警戒值，為建立和完善的腫瘤患者VTE預(yù)測模型提供數(shù)據(jù)支持。

文獻(xiàn)報(bào)道，大部分患者腫瘤合并血栓是在確診后、術(shù)后或化療后的3－6個(gè)月，且在患者腫瘤確診后及抗腫瘤治療后的1 年內(nèi)均為血栓高發(fā)期［14］。本研究發(fā)生血栓患者中，肢體血栓(含管道及頸靜脈)10例(構(gòu)成比90.9%)，肺動(dòng)脈血栓1例(構(gòu)成比9.1%)，血栓發(fā)生時(shí)間在確診的1 年內(nèi)占81.8%，高峰期在確診后4－6個(gè)月(占36.4%)，與其他研究相符。該結(jié)果提示在患者確診為惡性腫瘤后，特別是確診后1 年內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生，對(duì)潛在的高風(fēng)險(xiǎn)患者可通過預(yù)防性抗凝治療降低患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存期，減少患者痛苦及降低治療相關(guān)費(fèi)用。發(fā)生血栓的病例中，預(yù)防性抗凝組4例，發(fā)生率4.1%，非抗凝組7例，發(fā)生率8.8%，非抗凝組血栓形成率有明顯較預(yù)防性抗凝組高的趨勢，但P＞0.05，考慮結(jié)果可能與入組病例數(shù)太少，且均為有癥狀靜脈血栓患者，可能有無癥狀靜脈血栓患者脫漏等因素相關(guān)。

規(guī)范、合理的預(yù)防性抗凝治療可減少靜脈血栓栓塞的發(fā)生，還可能改善患者的預(yù)后。由此可見，預(yù)防性抗凝治療對(duì)于惡性腫瘤患者意義重大。根據(jù)不同的腫瘤類型，不同原因?qū)е碌哪[瘤相關(guān)靜脈血栓而制定相應(yīng)的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，能夠提高血栓預(yù)測的準(zhǔn)確性及可靠性，也是今后的一個(gè)發(fā)展方向。