鄭振霄，戴志遠(yuǎn)*

（1 浙江工商大學(xué) 海洋食品研究院 杭州 310012 2 浙江工商大學(xué) 浙江省水產(chǎn)品加工技術(shù)研究聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 杭州310012）3 浙江工商大學(xué) 海洋食品精深加工關(guān)鍵技術(shù)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 杭州 310012）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種局限于結(jié)腸、直腸黏膜以及黏膜下層的炎癥性腸道疾病，病程時(shí)間跨度長、易反復(fù)發(fā)作，多見于青壯年群體，被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為當(dāng)代難治疾病之一[1]。由于飲食習(xí)慣等方面的因素，UC 在北美和歐洲的發(fā)病率較高，約為15/100 000 至20/100 000。隨著我國國際化程度的不斷提高，我國居民傳統(tǒng)的飲食生活習(xí)慣受到巨大沖擊，UC 在我國的發(fā)病率持續(xù)走高，2017年的數(shù)據(jù)顯示，我國UC 的發(fā)病率約10/100 000[2-3]。目前，用于控制UC的藥物主要有抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，這些藥物雖然可以緩解UC 患者的臨床癥狀，但是這些藥物存在副作用大、復(fù)發(fā)率高、價(jià)格昂貴等問題。開發(fā)安全且行之有效的替代品成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。

n-3 多不飽和脂肪酸（n-3 polyunstatured fatty acids，n-3PUFAs）是存在于生物體內(nèi)的天然物質(zhì)，具有多種生物活性，深受人們的青睞。有研究證實(shí)：高n-3PUFAs 飲食結(jié)構(gòu)的人群患UC 的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于n-3PUFAs 攝取不足的人群，此外，提高患者膳食中n-3PUFAs 的比重亦可以有效緩解患者的臨床癥狀，這表明n-3PUFAs 對(duì)UC 的發(fā)生和發(fā)展具有抑制作用[4-7]。n-3PUFAs 在替代傳統(tǒng)UC治療藥物方面很有潛力。關(guān)于其作用機(jī)制，目前的研究主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，影響氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群等幾個(gè)方面。本文就n-3PUFAs 干預(yù)UC 作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以豐富n-3PUFAs 的藥理功能，為n-3PUFAs用于UC 的管控提供參考。

1 n-3PUFAs 對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用

炎癥，即人們平時(shí)所說的“發(fā)炎”，是生物組織在受到外傷、感染等刺激所發(fā)生的一種防御型的基礎(chǔ)生理過程。炎癥的局部表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙，有時(shí)也會(huì)伴有發(fā)熱、白細(xì)胞數(shù)目改變等全身性反應(yīng)。通常情況下，適度的炎癥反應(yīng)對(duì)人體是有益的，是人體免疫系統(tǒng)自動(dòng)防御的表現(xiàn)，但是當(dāng)防御過度時(shí)，炎癥就會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生難以修復(fù)的損傷，嚴(yán)重可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴、全身性炎癥反應(yīng)綜合征等。UC 就是炎癥反應(yīng)在結(jié)腸組織中持續(xù)發(fā)展，最終導(dǎo)致了惡性的病變。研究表明，n-3PUFAs可以通過一些代謝路徑生成一系列的特殊介質(zhì)，這些介質(zhì)可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬，發(fā)揮抗炎作用[8-11]。付元慶[12]以LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細(xì)胞為炎癥的體外模型，采用富含n-3PUFAs 的脂質(zhì)提取物對(duì)模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明該脂質(zhì)提取物可以促進(jìn)細(xì)胞中抗炎因子的分泌并抑制促炎因子的分泌，發(fā)揮了較好的抗炎作用，機(jī)制的研究表明該提取物的抗炎作用是通過調(diào)整TLR4/NF-κB 信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子的傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)的。Wang 等[13]以葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulpahte sodium，DSS） 誘導(dǎo)的C57/BL6 小鼠為UC 模型，采用富含EPA 和DHA 的海洋脂質(zhì)提取物對(duì)模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，并以柳氮磺胺吡啶作為對(duì)照，評(píng)價(jià)了提取物的抗炎效果，結(jié)果表明該提取物與柳氮磺胺吡啶都可以顯著地抑制模型小鼠體內(nèi)炎癥的發(fā)展，并且該提取物在抑制促炎因子分泌方面發(fā)揮了更好的作用。Augimeri 等[14]以LPS誘導(dǎo)的THP-1 巨噬細(xì)胞為模型，評(píng)價(jià)了EPA 的抗炎功效。結(jié)果表明EPA 可以顯著下調(diào)促炎介質(zhì)MCP-1、IL-6 和IL-1β 的表達(dá)，發(fā)揮了較強(qiáng)的抗炎功效。這些研究都是n-3PUFAs 具備抗炎功效的有力證據(jù)。關(guān)于n-3PUFAs 抗炎作用的潛在機(jī)制，目前主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)類花生酸代謝、提供抗炎脂類的初始物、改變脂筏途徑等方面。

1.1 調(diào)節(jié)類花生酸代謝

類花生酸是花生四烯酸氧化產(chǎn)生的一大類具有生物活性的物質(zhì)，主要包括前列腺素類、凝血噁烷類和白細(xì)胞三烯類等。類花生酸在正常人體中的含量是處在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，保持在一個(gè)較低的水平。當(dāng)受到外界刺激，發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞的狀態(tài)發(fā)生變化，類花生酸的前體物質(zhì)-花生四烯酸會(huì)在酶的作用下從膜磷脂中脫落，變成易發(fā)生氧化反應(yīng)的游離狀態(tài)，游離的花生四烯酸在環(huán)氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的作用下，生成二十碳的類花生酸物質(zhì)，這些物質(zhì)主要包括前列腺素類（PGD2、PGE2、PGF2、PGF2α、PGJ2）、前列腺環(huán)素 （PGI2）、血栓素 （TXA2） 和白細(xì)胞三烯類（LTC4、LTB4、LTD4、LTE4）[15]。這些花生四烯酸的衍生物在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了“推波助瀾”的作用，如：白細(xì)胞三烯C4、D4 和E4 可以加劇血管的收縮，同時(shí)改變血管壁的特性，使其通透性增加，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致支氣管的痙攣，前列腺素E2 可以觸發(fā)中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)，激活白細(xì)胞的免疫功能，前列腺素F2 和前列腺素F2α 可誘發(fā)水腫等。n-3PUFAs 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和代謝途徑與花生四烯酸類似，它們都可以與COX 和LOX 發(fā)生反應(yīng)，這樣一來，就減少了花生四烯酸來源衍生物的產(chǎn)量，此外，n-3PUFAs 與COX 和LOX 結(jié)合生成的物質(zhì)的致炎能力也大不如花生四烯酸源的衍生物。例如，EPA 與COX 和5-LOX 結(jié)合最終生成了TXA3、LTB5和PGI3等物質(zhì)，這些源自EPA 的衍生物的促炎能力遠(yuǎn)不及類花生酸，如LTB5的中性粒細(xì)胞趨化活性僅為LTB4的1/100，PGE3促進(jìn)COX-2基因表達(dá)及IL-6 生成的能力遠(yuǎn)低于PGE2[16]。

1.2 提供抗炎脂類的初始物

研究表明，n-3PUFAs 在代謝過程中可以產(chǎn)生消退素、保護(hù)素等特殊的消退介質(zhì)（specialized pro-resolution mediators，SPMs），這些介質(zhì)可以通過促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的清除，抑制中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及促炎因子的過量分泌等而發(fā)揮抗炎功效[8]。不同n-3PUFAs 的代謝產(chǎn)生SPMs 的途徑如圖1和圖2所示。研究證實(shí)這些SPMs 在炎癥消退及組織修復(fù)過程中發(fā)揮了重要的作用。Arita 等[18]以大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用DSS對(duì)其進(jìn)行結(jié)腸炎的誘導(dǎo)，并采用源自于EPA 的消退素E1對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，以動(dòng)物的存活率、體重變化、結(jié)腸切片的病理評(píng)分、炎癥因子變化及一氧化氮合成酶基因的表達(dá)為指標(biāo)，研究了消退素E1的干預(yù)效果，結(jié)果表明，消退素E1可以顯著改善大鼠的結(jié)腸炎癥狀，抑制其發(fā)生惡變。Victor 等[19]以中風(fēng)小鼠為模型，研究了消退素D1對(duì)模型體內(nèi)炎癥的干預(yù)效果，結(jié)果表明消退素D1可以顯著抑制TNF-α 和IL-1β 轉(zhuǎn)錄，限制中性粒細(xì)胞在體內(nèi)的蔓延。Janakiram 等[20]查閱并總結(jié)了大量的關(guān)于這些介質(zhì)干預(yù)結(jié)腸癌和胰腺癌的研究成果，指出消退素和保護(hù)素可以通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和β 細(xì)胞的免疫狀態(tài)，有效地化解炎癥的觸發(fā)物質(zhì)，抑制由慢性炎癥向癌癥的轉(zhuǎn)變。

圖1 EPA 和DHA 源SPMs 的合成途徑[17]Fig.1 The pathway outline of SPMs from EPA and DHA[17]

圖2 DPA 源SPMs 的合成[17]Fig.2 The pathway outline of SPMs from DPA[17]

1.3 改變脂筏途徑

液態(tài)鑲嵌模型理論認(rèn)為生物膜的分子結(jié)構(gòu)是以液態(tài)的類脂雙分子層為基架，其中鑲嵌著多種具有不同生理功能的球狀蛋白質(zhì)。該學(xué)說認(rèn)為生物膜是一個(gè)均一的二維液相，脂質(zhì)均勻地分布在膜上。然而脂筏的發(fā)現(xiàn)對(duì)這一學(xué)說帶來了沖擊。脂筏是質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域，大小在70 μm 左右，是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)隨機(jī)分布于質(zhì)膜的外小頁上。脂筏結(jié)構(gòu)像蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)停泊一個(gè)的平臺(tái)，與膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白分揀密切相關(guān)。有研究表明n-3PUFAs 可以調(diào)控脂筏結(jié)構(gòu)中炎癥因子與其蛋白受體的結(jié)合，阻斷炎癥信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)。Li 等[21]的研究表明n-3PUFAs 能使脂筏中部分炎癥因子受體發(fā)生位移，從而阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，此外，n-3PUFAs 還可以調(diào)節(jié)脂筏中信號(hào)因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，切斷促炎信號(hào)通路，抑制炎癥的發(fā)展。另有研究證實(shí)，n-3PUFAs 可以通過影響存在于脂筏中的T 細(xì)胞受體蛋白從而抑制T 細(xì)胞增殖分化，減輕T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[22]。

2 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生了過多的具有高度活躍功能的分子如活性氧和活性氮，這些高活物質(zhì)的產(chǎn)量如果突破了機(jī)體對(duì)他們清除的極限，機(jī)體內(nèi)的氧化還原系統(tǒng)不能夠及時(shí)回復(fù)到靜息狀態(tài)，長此以往，導(dǎo)致組織損傷的一種現(xiàn)象。氧化應(yīng)激的過程中會(huì)產(chǎn)生許多氧化分子如自由基和活性氧 （reactive oxygen species，ROS），與多種疾病和人體的衰老關(guān)系密切。自由基通常帶有未配對(duì)的電子，這使得它們非常不穩(wěn)定，具有高度化學(xué)活性。為了變得更加穩(wěn)定，自由基會(huì)破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷[23-26]。

研究表明，腸道炎癥與過量的ROS 及其誘發(fā)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的變化密切相關(guān)。消化系統(tǒng)作為人體的一個(gè)重要組成，其實(shí)是“暴露”在體外的，尤其是在人們進(jìn)食、消化、吸收的過程中，形式多樣的食物由口腔咀嚼送入胃中，在胃中經(jīng)過多重消化后送至腸道，由腸道吸收并將養(yǎng)分送入循環(huán)系統(tǒng)。食物經(jīng)過胃的多重消化后，往往會(huì)攜帶大量的ROS，腸道在吸收營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，處在高濃度的ROS 環(huán)境中，使腸道內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激損傷的概率大幅提升[27-28]?；钚匝踔饕ǔ蹶庪x子（O2·-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（OH·）等，其中H2O2在機(jī)體內(nèi)的濃度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于O2·-和OH·，因此，一般來說，如果不特別聲明，ROS 就是指過氧化氫。活性氧在體內(nèi)的產(chǎn)生場(chǎng)所是線粒體，機(jī)體內(nèi)部90%的氧是在線粒體中被利用的，在此過程中2%的氧會(huì)在線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)中被轉(zhuǎn)化成為活性氧，也就是說機(jī)體在正常的代謝狀況下，也會(huì)產(chǎn)生部分ROS。適量的活性氧對(duì)人體具有積極作用，比如，機(jī)體內(nèi)吞噬細(xì)胞在細(xì)胞膜受到刺激時(shí)，通過呼吸暴發(fā)機(jī)制，可以產(chǎn)生ROS，此時(shí)ROS 是吞噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬和殺傷作用的主要介質(zhì)。但病理?xiàng)l件下，由于ROS 產(chǎn)生和清除的原有平衡被打破，常常會(huì)造成ROS 對(duì)人體的損傷。在疾病過程中，部分以結(jié)合狀態(tài)存在于蛋白質(zhì)中的金屬離子會(huì)在某些酶的作用下從母體中游離，產(chǎn)生游離的金屬離子，這些游離的金屬離子能夠和過氧化氫結(jié)合，發(fā)生芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生大量的OH·，OH·是自然界中氧化作用最強(qiáng)的物質(zhì)之一，在生物體系中的半衰期為1 ns，一旦產(chǎn)生，就會(huì)和蛋白質(zhì)、核酸和脂類物質(zhì)結(jié)合造成損傷，當(dāng)這一過程發(fā)生在腸道中時(shí)，會(huì)引發(fā)腸道黏膜損傷，久而久之，就會(huì)形成UC（圖3）。

圖3 氧化應(yīng)激在UC 中的病理生理影響Fig.3 Pathophysiological effects of oxidative stress in UC

n-3PUFAs 的結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)不飽和鍵，這樣的結(jié)構(gòu)決定了其具有強(qiáng)的抗氧化能力。司天雷[29]以氧化應(yīng)激損傷的小鼠為動(dòng)物模型，以小鼠血清、肝臟和脾臟中NADH 氧化酶（NOX）活力和肝臟中的還原性谷胱甘肽（GSH）含量為指標(biāo)，研究了DHA 對(duì)小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明，DHA 可以顯著降低小鼠體內(nèi)NOX 的活力，促進(jìn)GSH 的分泌，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。Chen 等[30]以D-半乳糖為誘導(dǎo)劑構(gòu)建了氧化應(yīng)激損傷的小鼠模型，采用n-3PUFAs 脂質(zhì)混合物對(duì)模型小鼠進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果表明，該脂質(zhì)混合物可顯著提高小鼠肝臟 （5%～50%）、心臟 （20%～60%） 和大腦（30%） 中的超氧化物歧化酶的活力。此外，n-3PUFAs 還可以降低血漿中PGF2的含量，提高肝臟和血清中過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活力，進(jìn)而對(duì)小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷進(jìn)行修復(fù)。Dasilva 等[31]以氧化損傷的大鼠為對(duì)象，以氧化自由基吸收能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶和過氧化氫酶酶活為指標(biāo)，研究了不同比例EPA和DHA 對(duì)大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷的影響，結(jié)果表明，EPA 和DHA 均可以有效抑制大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且當(dāng)EPA 與DHA 的比例為1∶1 或2∶1時(shí)，展現(xiàn)出的調(diào)節(jié)效果較好。

3 對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御外來侵犯的最為重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)是執(zhí)行人體保衛(wèi)的最后一道防線，它能發(fā)現(xiàn)并平復(fù)異物、外來病原體等引起的內(nèi)環(huán)境波動(dòng)，對(duì)人體正常的功能至關(guān)重要，然而，其功能亢進(jìn)也會(huì)對(duì)自身器官或組織產(chǎn)生傷害。腸道作為食物消化和營養(yǎng)吸收的重要場(chǎng)所，直接面對(duì)著來自食物、藥物中異物的各種刺激，這樣的特性使腸道成為人體最大的免疫器官，承擔(dān)了約80%的免疫任務(wù)。當(dāng)人體攝取營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也面臨著外界異物的侵襲，面對(duì)這些外界異物的侵襲，人體會(huì)激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)對(duì)這些異物進(jìn)行監(jiān)控和清除，從而保障人體的正常功能。腸道免疫系統(tǒng)分為腸道先天免疫和腸道適應(yīng)性免疫。腸道先天免疫是機(jī)體在長期進(jìn)化中形成的、與生俱來的抵抗病原微生物入侵和清除病原微生物的能力，是保衛(wèi)人體的重要防線，同時(shí)也是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫的基礎(chǔ)，由免疫細(xì)胞和免疫分子組成。腸道適應(yīng)性免疫是指腸道在抵御以往刺激的過程中針對(duì)某些特定的異物而形成的抵御感染的能力，能與相對(duì)應(yīng)抗原發(fā)生特異性免疫反應(yīng)。研究表明UC 患者通常會(huì)伴隨腸道免疫系統(tǒng)的異常。Takayama 等[32]以炎癥性腸炎的病人為研究對(duì)象，探究了腸炎對(duì)腸道免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明，腸炎病人的免疫功能出現(xiàn)了較大的紊亂，具體表現(xiàn)為腸道黏膜固有層中自然殺傷細(xì)胞平衡失調(diào)。Ermann 等[33]以Tbet-/-.Rag2-/-（TRUC）小鼠為UC 模型，研究了慢性腸炎的免疫驅(qū)動(dòng)機(jī)制。結(jié)果表明，免疫信號(hào)通路Nod/Ripk2 的阻斷可以減少小鼠發(fā)生腸炎的概率，并且由IL-17A 誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞在腸炎的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。此外，研究證實(shí)輔助性T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生諸多細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過參與免疫反應(yīng)，參與到UC 的誘發(fā)過程[34-35]。

n-3PUFAs 具有調(diào)節(jié)免疫活性的功能，它們能提高細(xì)胞免疫應(yīng)答的閾值，增強(qiáng)自身免疫疾病動(dòng)物模型抵抗內(nèi)毒素的能力和延長移植器官的存活時(shí)間，長期服用n-3PUFAs 的人群免疫性疾病的發(fā)生率大大低于其他人群，原因是n-3PUFAs 可以有效抑制T 細(xì)胞的自身激活或過度激活，降低自體免疫性疾病的患病率。Ergas 等[36]總結(jié)前人的研究成果，指出n-3PUFAs 可以有效控制人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)，對(duì)于由免疫失調(diào)引起的疾病有明顯的預(yù)防作用。賀敏等[37]采用皮下注射氫化可的松的方法建立免疫紊亂的小鼠模型，之后，采用高純度的EPA/DHA 甘油酯對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，研究了n-3PUFAs 的免疫調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，n-3PUFAs 可顯著改善模型小鼠的血清溶血素水平及抗體生成細(xì)胞數(shù)，提高遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)水平和脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力和碳廓清能力，提高IFN-γ/IL-4 比值，改善小鼠免疫系統(tǒng)的紊亂。

4 對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

人體是宿主和微生物共同組成的超級(jí)生物體，人體體表和體腔中的菌群種類高達(dá)500 多種，數(shù)量達(dá)到約100 萬億個(gè)，腸道菌群具有促進(jìn)食物的消化吸收，給機(jī)體提供能量，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境等作用，在維持人體正常功能方面發(fā)揮了重要的作用。正常情況下，腸道內(nèi)菌群間維持著共生或拮抗的關(guān)系，這是腸道菌群能夠處于微生態(tài)均衡的主要原因。當(dāng)人體處于健康狀態(tài)時(shí)，腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）處于優(yōu)勢(shì)地位，占菌群數(shù)量的90%以上，其中包括擬桿菌屬（Bacteroides）、梭狀芽孢桿菌屬（Clostridium）、普氏菌屬（Prevotella）、真桿菌屬（Eubacterium）、瘤胃球菌屬（Ruminiclostridium）和乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等。而當(dāng)菌群的平衡被打破后，一些病原菌就會(huì)大量繁殖，與其它菌群爭(zhēng)奪生存空間，并分泌大量腸毒素，最終導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生[38-40]。

近年來，隨著人們對(duì)腸道微生物研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示，UC 的發(fā)生通常伴有腸道微生物種類及代謝產(chǎn)物的異常，這為UC 的靶向干預(yù)提供了可能。雖然當(dāng)前尚未確定導(dǎo)致UC發(fā)病的特異性菌屬或明確其影響機(jī)制，但腸道菌群失衡在UC 發(fā)病中起到的重要作用已獲得學(xué)者們的廣泛認(rèn)同[41]。目前的研究認(rèn)為，腸道細(xì)菌可能通過以下一種或多種途徑或機(jī)制來參與UC。①損傷腸黏膜屏障：當(dāng)腸道內(nèi)致病菌增多，使腸黏膜通透性增高，直接侵襲、損傷腸上皮細(xì)胞，黏膜免疫失調(diào)，損傷或破壞腸黏膜屏障；②破壞腸道免疫平衡：致病菌可分泌免疫抑制性蛋白，致黏膜免疫失調(diào)或失衡；③導(dǎo)致能量代謝異常：腸道細(xì)菌的數(shù)量、種類和功能發(fā)生變化時(shí)，可改變腸上皮細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，從而誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)[42-43]。有研究者通過對(duì)UC 患者的活檢樣本、糞便樣本進(jìn)行16S rDNA 檢測(cè)和代謝通路的分析，發(fā)現(xiàn)僅2%的腸道菌群屬的改變，卻造成了12%的代謝通路的變化，指出腸道微生態(tài)的改變對(duì)UC 發(fā)病具有重要作用[3]。另有一項(xiàng)研究通過對(duì)比UC 患者與健康人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)UC 患者腸道菌群中梭狀芽孢桿菌屬、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、擬桿菌屬（Bacteroides）的比例顯著下降，而腸球菌屬（Enterococcus）、埃希菌屬（Esherichia）的比例顯著升高，這進(jìn)一步說明了腸道菌群失衡對(duì)UC 發(fā)病的顯著影響[44]。n-3PUFAs 可以被腸道菌群利用，產(chǎn)生特殊的代謝物質(zhì)，這些代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)腸道菌群的種類及分泌物。Li 等[45]采用富含n-3PUFAs 的脂質(zhì)提取物對(duì)高脂大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該提取物可以顯著降低大鼠的血脂水平，進(jìn)一步的研究表明，這種下調(diào)作用與腸道中有益菌如普氏菌屬、紫單胞菌（Porphyromonas）、巴恩斯氏菌（Barnesiella）等的增加和有害菌如Turicibacter、羅姆布茨菌（Romboutsia）、Phascolarctterium、歐陸森氏菌屬（Olsenella）、梭狀芽孢桿菌屬的減少密切相關(guān)。諾丁漢大學(xué)Menni等[46]對(duì)876 名女性志愿者血清中n-3PUFAs 的水平、腸道菌群的多樣性及豐度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)n-3PUFAs 的攝入量與腸道益生菌的多樣性和豐度關(guān)聯(lián)密切，且n-3PUFAs 攝入量高的人群中腸道疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)低于n-3PUFAs 攝入不足的人群。Miyamoto 等[47]的研究表明，n-3PUFAs 在腸道中可以被某些細(xì)菌利用，產(chǎn)生了積極的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物具有抗炎、清除有害菌的作用，反過來又會(huì)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)，抵消腸道菌群的紊亂。

5 結(jié)語

綜上所述，研究證據(jù)表明n-3PUFAs 在UC 的預(yù)防和治療中發(fā)揮著積極的作用，將n-3PUFAs應(yīng)用于UC 的管控是一種有效且可行的方案。然而，現(xiàn)有的研究仍不能完全解釋n-3PUFAs 干預(yù)UC 的作用機(jī)制，并且多數(shù)研究結(jié)果是基于短期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)所得，缺少建立在長期干預(yù)基礎(chǔ)上的安全性和有效性的評(píng)估。因此，要明確n-3PUFAs 干預(yù)UC 作用機(jī)制，還需要大規(guī)模中心臨床及對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。