豐 檢, 肖祥輝, 王大寒, 張 鳳

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410128)

0 引言

手性四氫喹啉及其衍生物不僅是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，也是許多天然生物堿、醫(yī)藥、農(nóng)藥等常見結(jié)構(gòu)單元[1-3].如6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉是抗菌藥(S)-flumequine的重要結(jié)構(gòu)單元.因此發(fā)展合成手性四氫喹啉及衍生物的高效催化體系，無(wú)論是對(duì)于學(xué)術(shù)研究還是工業(yè)化應(yīng)用都具有十分重要的意義.過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性及環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)符合綠色化學(xué)發(fā)展策略，也是獲取手性四氫喹啉衍生物的最直接、最高效的方法之一.

20世紀(jì)中葉以來(lái)，不對(duì)稱催化領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了不對(duì)稱催化領(lǐng)域的3位杰出科學(xué)家.潛手性的烯烴、酮、亞胺催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中涌現(xiàn)了許多高活性和高選擇性的催化反應(yīng)體系[4-5]，然而，喹啉的不對(duì)稱氫化在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有取得突破性進(jìn)展，這可能與其結(jié)構(gòu)有關(guān)：首先，芳雜環(huán)的共軛穩(wěn)定性較高，反應(yīng)需在高溫等條件下才能生成加氫產(chǎn)物.其次，喹啉中氮原子與過(guò)渡金屬的配位能力較強(qiáng)，可能會(huì)使催化劑中毒；最后，在烯烴的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，底物上的羰基、?；葮O性基團(tuán)能與金屬配位，增強(qiáng)了底物和手性催化劑之間的相互作用，提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性.而喹啉是簡(jiǎn)單的芳香族雜環(huán)化合物，沒(méi)有羰基等可與金屬螯合的輔助基團(tuán)，不對(duì)稱誘導(dǎo)相對(duì)而言較為困難.基于此，直到2003 年，喹啉衍生物的不對(duì)稱氫化才取得突破性進(jìn)展.周永貴研究小組受到亞胺氫化反應(yīng)的啟發(fā)，采用 [Ir(COD)Cl]2及富電子雙膦配體MeO-BIPHEP的絡(luò)合物為催化劑[6]，研究結(jié)果表明，添加劑碘能極大地提高催化劑的活性與立體選擇性，反應(yīng)最終以高達(dá)96%的ee 值得到了2-取代手性四氫喹啉衍生物及天然生物堿.隨后，許多優(yōu)秀的催化體系相繼被報(bào)道出來(lái)[7-16].例如，湯衛(wèi)軍等[17]報(bào)道的聯(lián)吡啶結(jié)構(gòu)的雙膦配體P-Phos及Reetz等[18]發(fā)展的手性聯(lián)二萘酚衍生的亞磷酸酯雙齒配體等均在銥催化的喹啉類底物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中取得了高對(duì)映選擇性結(jié)果.另外針對(duì)催化劑活性普遍不高的科學(xué)問(wèn)題，范青華小組設(shè)計(jì)并合成了樹狀分子負(fù)載的手性BINAP雙膦配體，利用載體獨(dú)特的“孤立效應(yīng)”減少催化劑的聚集失活，使催化劑的活性得以極大提升[19].該小組還將銥/手性二胺陽(yáng)離子型催化劑成功應(yīng)用于喹啉衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，解決了手性雙膦配體對(duì)空氣敏感的問(wèn)題[20].

與雙膦配體相比，單膦配體具有合成簡(jiǎn)便、結(jié)構(gòu)靈活、易于修飾及性質(zhì)更為穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn).更為重要的是，在烯烴(如經(jīng)典底物脫氫氨基酸酯、烯酰胺等)的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，單膦配體的催化性能可與雙膦配體媲美[21].然而，單膦配體催化喹啉不對(duì)稱氫化反應(yīng)的報(bào)道極少，2008年，Mrsic等[22]將單膦配體(S)- PipPhos應(yīng)用于2-甲基喹啉及其衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，研究結(jié)果表明，非手性膦和哌啶鹽酸鹽的添加可顯著提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性，在2-和2,6-取代喹啉的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中都能以高收率得到ee值為76%～89%的產(chǎn)物.而Lyubimov等[23]將發(fā)展的新型單膦配體應(yīng)用于2-甲基喹啉的不對(duì)稱催化反應(yīng)中，通過(guò)對(duì)反應(yīng)溶劑、添加劑等條件的篩選，反應(yīng)最終得到了51%的ee值.鑒于目前單膦催化體系的對(duì)映選擇性仍有較大的提升空間，本課題組合成了一類亞磷酰胺酯配體，表征了配體的結(jié)構(gòu)，并將其應(yīng)用于2-甲基喹啉的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，系統(tǒng)考察了催化劑的性能：探究不同反應(yīng)條件如金屬前體、配體、添加劑、溶劑等對(duì)于對(duì)映選擇性的影響；在最優(yōu)條件下，將催化劑應(yīng)用于喹啉衍生物的催化反應(yīng)中.

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

1H NMR,13C NMR和31P NMR由Bruker Advance 400 MHz 核磁共振波譜儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo))； 高分辨質(zhì)譜由 Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL質(zhì)譜儀測(cè)定； 旋光度由JASCO P-1020型旋光儀測(cè)定；對(duì)映選擇性由Agilent 1260 LC型液相色譜儀測(cè)定，手性柱AD-H、OD-H、OJ-H均購(gòu)自Daicel藥物手性技術(shù)有限公司；催化加氫使用的 25 mL反應(yīng)釜購(gòu)自美國(guó)Parr公司、UNIlab Plus型號(hào)手套箱購(gòu)自德國(guó)Mbraun公司.

硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品. 二氯甲烷、三乙胺、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、三氯化磷、對(duì)羥基苯甲醛、碘化鉀、碳酸鉀、N-甲基吡咯烷酮、哌啶鹽酸鹽等均購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.二氯甲烷、三乙胺、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、丙酮使用前需作無(wú)水處理，其他試劑直接使用；1,5-環(huán)辛二烯氯化銥(Ⅰ)二聚體([Ir(COD)Cl]2)、二氯苯基釕(Ⅱ)二聚體([Ru (C6H6) Cl2]2)、氯二(乙烯)銠(Ⅰ)二聚體([RhCl (C2H4)2]2)、(S)-1,1’-聯(lián)二萘酚 (S-BINOL)、三(鄰甲基苯基)磷、二芐胺、雙-(4-甲氧基芐基)-胺、2-甲基喹啉購(gòu)自安耐吉公司；其他喹啉類底物參考文獻(xiàn)[24]方法合成.

1.2 配體的合成及手性四氫喹啉衍生物的制備

1.2.1配體的合成及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)參考文獻(xiàn)[25]方法，往干燥的100 mL帶支口的茄形瓶中加入手性聯(lián)二萘酚(S-BINOL)，置換氣體后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三氯化磷以及1～2滴N-甲基吡咯烷酮，90 ℃回流1 h后，減壓去除三氯化磷，并用甲苯共沸除去殘留的三氯化磷，得到白色泡沫狀磷酰氯.產(chǎn)物用四氫呋喃溶解，冰浴下，依次加入四氫呋喃，仲胺及三乙胺.室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，無(wú)水硅藻土過(guò)濾，濃縮，以100～200目硅膠柱層析提純，最終得到白色的泡沫狀產(chǎn)物.其中配體L1、L2是已知化合物[26-27]，配體L3已經(jīng)通過(guò)核磁共振與高分辨質(zhì)譜對(duì)配體進(jìn)行表征，確定了其結(jié)構(gòu).

(S)-二芐基-(3,5-二氧-4-磷-環(huán)庚并[2,1-a; 3,4-a′]二萘-4-基)-胺 L1：產(chǎn)率70 %; [α]D20= +139.2 (c 0.2，CH2Cl2);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.02 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.40～7.18 (m, 17H), 7.12 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.20 (dd,J1= 14.9,J2=7.8 Hz, 2H), 3.49～3.35 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 149.6, 149.5, 137.7, 130.6, 130.2, 130.1, 128.8, 128.3, 128.3, 128.1, 127.3, 127.1, 126.8, 126.0, 126.0, 124.8, 124.5, 122.6, 122.1, 121.4, 48.2, 48.0;31P NMR (122 MHz, CDCl3):δ= 144.8.

(S)-芐基-(3,5-二氧-4-磷-環(huán)庚并[2,1-a; 3,4-a′]二萘-4-基)-(4-丙炔醇芐基)-胺 L2：產(chǎn)率67 %; [α]D20= +128.8 (c 0.2, CH2Cl2);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.07 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.98～8.02 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.88～7.89 (dd,J1= 8.4 Hz,J2= 1.5 Hz, 1H), 7.81～7.85 (d,J= 8.8 Hz, 1H ), 7.71～7.73 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.25～7.52 (m, 14H), 7.18～7.21 (d,J= 8.8 Hz, 1H ), 7.02～7.04 (d,J= 8.8 Hz, 1H ), 4.77 (s, 2H), 4.18～4.26 (m, 2H), 3.41～3.53(m, 2H), 2.58～2.61 (t ,J= 2.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 156.9, 149.7, 149.7, 149.3, 137.9, 132.9, 132.5, 131.5, 130.9, 130.7, 130.4, 130.2, 130.1, 128.8, 128.4, 128.4, 128.2, 127.1, 127.0, 126.2, 126.1, 124.9, 124. 7, 124.0, 122.7, 122.2, 121.5, 114.8, 78.6, 75.6, 55.9, 48.1, 48.0, 47.6, 47.4;31P NMR (122 MHz, CDCl3): δ = 141.3; HRMS(ESI) for C37H29O3NP+, [M + H]+: Calcd. 566.187 96, Found 566.188 60.

(S)-(3,5-二氧-4-磷-環(huán)庚并[2,1-a; 3,4-a′]二萘-4-基)-雙-(4-甲氧基芐基)-胺 L3：產(chǎn)率66 %; [α]D20= +255.2 (c 0.2，CH2Cl2);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.00 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J=6.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d,J= 6.8 Hz, 5H), 7.14 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J=6.8 Hz, 4H), 4.12 (dd,J1= 11.6,J2=6 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.37 (t,J= 11.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 158.8, 149.3, 132.8, 132.5, 131.4, 130.6, 130.2, 130.1, 130.0, 129.9, 128.3, 128.2, 127.0, 126.9, 126.1, 126.0, 124.8, 124.5, 122.1, 121.5, 113.7, 55.3, 47.4, 47.2;31P NMR (122 MHz, CDCl3):δ= 139.8; HRMS(ESI) for C37H29O3NP+, [M + H]+: Calcd. 572.198 52, Found 572.198 30.

1.2.2 手性四氫喹啉衍生物的制備及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在室溫下于手套箱中稱取配體L3 (13.1 μmol, 7.2 mg)及金屬前體(2.98 μmol, 2 mg)，加入溶劑 2 mL， 配位2 h得到原位生成的手性催化劑溶液.將上述溶液加入喹啉底物 2(0.297 mmol)， 三(鄰甲基苯基)磷(6.55 μmol, 1.99 mg)及添加劑(0.03 mmol).將裝有反應(yīng)液的試管置于高壓釜反應(yīng)釜中，置換氫氣后，充入5 MPa 氫氣，于60 ℃反應(yīng)48 h.冷至室溫后釋放氫氣，打開反應(yīng)釜，反應(yīng)體系旋干后，柱層析分離得到加氫產(chǎn)物3， 用液相色譜測(cè)定產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量(ee)值.

產(chǎn)率：93%; ee值：90%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.97 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 6.62 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 3.42～3.39 (m, 1H), 2.85～2.71 (m, 2H), 1.95～1.91 (m, 1H), 1.64～1.54(m, 1H), 1.22 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.8, 129.3, 126.7, 121.1, 117.0, 114.0, 47.1, 30.1, 26.6, 22.6; HPLC (OJ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 87 / 13，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.5 mL/min)，t1= 17.0 min，t2= 18.6 min.

產(chǎn)率：92%; ee值：85%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.27 (m, 2H), 7.21 (d,J= 7.5 Hz, 3H), 6.96 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 6.61 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 6.46 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.84 (br. s, 1H), 3.35～3.25 (m, 1H), 2.87～2.68 (m, 4H), 2.07～1.95 (m, 1H), 1.88～1.78 (m, 2H), 1.74～1.61 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.4, 141.8, 129.2, 128.5, 128.3, 126.7, 125.9, 121.3, 117.1, 114.2, 51.1, 38.2, 32.2, 27.9, 26.2; HPLC (OD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 98 / 2，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.6 mL/min)，t1= 28.0 min，t2= 29.6 min.

產(chǎn)率：92%; ee值：82%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.94 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 6.58 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.55 (t,J= 10.0 Hz, 1H), 2.87～2.69 (m, 1H), 2.76～2.67 (m, 1H), 1.89 ～ 1.58 (m, 1H), 1.75 ～ 1.61 (m, 2H), 1.57 (dd,J1= 14.4,J2= 2.0 Hz, 1H), 1.30 (d,J= 5.2 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.6, 129.2, 126.7, 120.9, 116.7, 114.5, 72.0, 48.8, 48.4, 32.8, 29.8, 27.8, 26.6; HPLC (OD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 95 / 5，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.8 mL/min)，t1= 13.1 min，t2= 16.6 min.

產(chǎn)率：91%; ee值：71%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.96 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 6.59 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.64 ～ 3.58 (m, 1H), 2.88 ～ 2.70 (m, 2H), 1.86 ～ 1.59 (m, 14H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.6, 129.2, 126.7, 120.9, 116.6, 114.4, 72.6, 47.8, 40.6, 35.7, 29.9, 26.6, 25.7, 22.2; HPLC (OD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 98 / 2，波長(zhǎng)：254 nm，流速：1 mL/min)，t1= 16.3 min，t2= 17.7 min.

產(chǎn)率：92%; ee值：78%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.36 ～ 7.28 (m, 5H), 7.01 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 6.65 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 4.43 (dd,J1= 9.3,J2= 3.1 Hz, 1H), 4.04 (br. s, 1H), 2.87 ～ 2.80 (m, 1H), 2.78 ～ 2.69 (m, 1H), 2.16 ～ 2.10 (m, 1H), 2.05 ～ 1.92 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 144.8, 144.7, 129.3, 128.6, 127.4, 126.9, 126.5, 120.9, 117.1, 114.0, 56.2, 31.0, 26.4; HPLC (OD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 9 / 1，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.6 mL/min)，t1= 15.6 min，t2= 20.6 min.

產(chǎn)率：91%; ee值：86%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.68 (dd,J= 12.5, 5.6 Hz, 2H), 6.44 ～ 6.37 (m, 1H), 3.50 (br. s, 1H), 3.39 ～ 3.30 (m, 1H), 2.8 ～ 2.66 (m, 2H), 1.97 ～ 1.88 (m, 1H), 1.62 ～ 1.50 (m, 1H), 1.21 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 154.3, 141.0, 115.5, 115.3, 114.7, 113.0, 47.3, 29.9, 26.7, 22.5; HPLC (OD-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 9 / 1，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.5 mL/min)，t1= 10.8 min，t2= 13.7 min.

產(chǎn)率：93%; ee值：84%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.78 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 6.42 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.44 ～ 3.43 (m, 1H), 3.40 ～ 3.32 (m, 1H), 2.87 ～ 2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 ～ 1.88 (m, 1H), 1.63 ～ 1.53(m, 1H), 1.20 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 142.4, 129.8, 127.2, 126.3, 121.2, 114.2, 47.3, 30.3, 26.6, 22.6, 20.4; HPLC (OJ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 9 / 1，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.5 mL/min)，t1= 23.5 min，t2= 29.2 min.

產(chǎn)率：90%; ee值：76%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.62 ～ 6.56 (m, 2H), 6.45 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 ～ 3.28 (m, 1H), 2.87 ～ 2.67 (m, 2H), 1.95 ～ 1.84 (m, 1H), 1.65 ～ 1.54 (m, 1H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 151.8, 138.9, 122.5, 115.3, 114.6, 112.8, 55.8, 47.5, 30.3, 26.9, 22.6; HPLC (OJ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 87 / 13，波長(zhǎng)：254 nm，流速：0.5 mL/min)，t1= 15.0 min，t2= 17.9 min.

產(chǎn)率：85%; ee值：74%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.63 ～ 6.53 (m, 2H), 6.44 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.94 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.37 ～ 3.27 (m, 1H), 2.88 ～ 2.67 m, 2H), 1.96 ～ 1.87 (m, 1H), 1.62 ～ 1.52 (m, 1H), 1.36 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 151.1, 138.9, 122.5, 115.5, 115.3, 113.6, 64.0, 47.5, 30.3, 26.9, 22.6, 15.0; HPLC (OJ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 9 / 1，波長(zhǎng)：254 nm，流速：1.2 mL/min)，t1= 13.6 min，t2= 18.4 min.

產(chǎn)率：90%; ee值：91%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.85 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.41 ～ 3.36 (m, 1H), 2.80 ～ 2.64 (m, 2H), 1.96 ～ 1.87 (m, 1H), 1.59 ～ 1.52 (m, 1H), 1.20 (d,J= 6.3 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 145.7, 131.9, 130.1, 119.3, 116.5, 113.2, 47.0, 29.7, 26.0, 22.4; HPLC (OJ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇= 9 / 1，波長(zhǎng)：254 nm，流速：1 mL/min)，t1= 14.9 min，t2= 17.0 min.

2 結(jié)果與分析

2.1 不對(duì)稱氫化反應(yīng)條件的優(yōu)化

考慮到反應(yīng)的通用性和綜合文獻(xiàn)中各催化氫化體系中反應(yīng)條件的影響，以2-甲基喹啉作為不對(duì)稱氫化模型底物，對(duì)配體、添加劑、溶劑、金屬前體及比例進(jìn)行了篩選，具體結(jié)果如表1所示.在不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性源于配體.當(dāng)銥/L1催化該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)雖然能以82%的對(duì)映選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物，但產(chǎn)率并不理想，僅為68%(entry 1)；炔鍵與金屬配位能增加手性催化劑的相互作用，可能有利于不對(duì)稱誘導(dǎo)，當(dāng)將含有炔鍵的配體L2應(yīng)用于該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率能提高至86%，但對(duì)映選擇性僅略有提高(84%，entry 2)；受周永貴研究小組的富電子雙膦配體MeO-BIPHEP啟發(fā)，設(shè)計(jì)并合成了富電子單膦配體L3，在該反應(yīng)中，以90%的產(chǎn)率及88%的ee值得到了目標(biāo)產(chǎn)物(entry 3).

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化a

接下來(lái)，對(duì)不對(duì)稱氫化反應(yīng)常用添加劑進(jìn)行篩選，分別考察碘、碘化鉀、鄰苯二甲酰亞胺、氯化亞鐵及哌啶鹽酸鹽(entries 3～8)，結(jié)果表明幾種添加劑都能以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)品，其中碘、碘化鉀和鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)體系的ee值均不理想(entries 4～6)；路易斯酸氯化亞鐵反應(yīng)體系的對(duì)映選擇性也僅為中等(51%，entry 7)，因此通過(guò)添加劑的篩選，確定哌啶鹽酸鹽仍為最佳選擇.另外通過(guò)對(duì)常規(guī)溶劑的篩選，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)存在較為明顯的溶劑效應(yīng)(entries 8～11).當(dāng)溶劑為四氫呋喃時(shí)，可得到ee值高達(dá)90%的產(chǎn)物(entry 8)；而以二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮溶劑時(shí)，產(chǎn)物的ee值都有一定程度降低(entries 9～11).例如，反應(yīng)溶劑為丙酮時(shí)，所得產(chǎn)物的ee值僅為62%(entry 11).最后考察了配體與金屬及金屬比例對(duì)于催化性能的影響(entries 12～14).結(jié)果表明，當(dāng)銥與配體比例為1時(shí)，底物雖然能順利轉(zhuǎn)化，但ee值僅為69%(entry 12)；當(dāng)配體與金屬比例為4時(shí)，反應(yīng)基本不發(fā)生(entry 13).由此可見，配體與金屬的比例對(duì)催化劑的性能有著決定性的影響.此外，還考察了喹啉氫化中常用的釕、銠等金屬前體對(duì)于催化性能的影響.當(dāng)配體L3與[Ru (C6H6) Cl2]2原位生成催化劑時(shí)，反應(yīng)只取得了45% 的產(chǎn)率和20%的ee值(entry 14)；當(dāng)以[RhCl(C2H4)2]2為金屬前體時(shí)，也僅得到了28% ee的產(chǎn)物(entry 15).

綜上所述，2-甲基喹啉的最佳氫化條件是：以L3作為配體，四氫呋喃作為溶劑，[Ir(COD)Cl]2作為金屬前體，哌啶鹽酸鹽及三(鄰甲基苯基)磷作為添加劑，保持金屬銥與配體的比例為1∶2(摩爾比).

2.2 底物拓展

最優(yōu)反應(yīng)條件確立后，為驗(yàn)證以上催化條件的普適性，對(duì)喹啉類底物進(jìn)行了拓展，結(jié)果見表2.所有已測(cè)試底物均能以高產(chǎn)率以及較高對(duì)映選擇性(71%～91% ee)得到加氫產(chǎn)物.在2位取代基底物的不對(duì)稱加氫反應(yīng)中，隨著底物中碳鏈的延長(zhǎng)，產(chǎn)物的ee值都有一定程度的下降(entries 2～4).位阻和極性基團(tuán)影響反應(yīng)的對(duì)映選擇性，如當(dāng)2位被苯乙基取代時(shí)，反應(yīng)的ee值由90%下降至85 %(entry 1和 entry 2)，而當(dāng)2位被苯基取代時(shí)，產(chǎn)物的ee值甚至降低至78 %(entry 5)，這可能是苯基更靠近手性中心，位阻效應(yīng)更加明顯所致.此外催化劑雖能較好地與底物中的羥基兼容，但反應(yīng)ee值并不太理想(entries 3～4)，這可能是位阻效應(yīng)與羥基(極性基團(tuán)，且可能與喹啉環(huán)上氮形成氫鍵)雙重影響導(dǎo)致的.

表2 反應(yīng)底物的拓展a

另外在二取代底物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，苯環(huán)上取代基存在著較為明顯的電子效應(yīng)，6位為吸電子基產(chǎn)物的對(duì)映選擇性高于給電子基的產(chǎn)物(entries 6～9).6位為氟時(shí)，反應(yīng)取得了86% 的ee值(entry 6).6位為甲基時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性略有下降(84% ee，entry 7)，隨著給電子效應(yīng)的增加，對(duì)映選擇性變化趨勢(shì)更為明顯：6位為甲氧基和乙氧基時(shí)，產(chǎn)物對(duì)映選擇性分別為76%(entry 8)和74% ee(entry 9).2，7-二取代的底物，目前文獻(xiàn)報(bào)道極少.幸運(yùn)的是，2-甲基-7-氯喹啉加氫產(chǎn)物的對(duì)映選擇性能達(dá)到91%(entry 10)，這也是目前為止單磷催化劑在喹啉類底物中取得的最高對(duì)映選擇性.

3 結(jié)論

本文設(shè)計(jì)合成了一類合成簡(jiǎn)便、對(duì)空氣穩(wěn)定的手性單齒亞磷酰胺酯配體，配體結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)了各項(xiàng)表征.亞磷酰胺酯配體與金屬銥原位生成的催化劑能夠高效催化喹啉類底物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，以高達(dá)91%的對(duì)映選擇性生成了手性四氫喹啉衍生物，且具有較好的底物適用性.該催化體系為手性四氫喹啉衍生物的制備提供了一條直接且高效的途徑.