張錄楠 馬銘 靳洪濤 袁繼龍 王建 王春江 賈濤 郭燕川 楊桂芳 胡海龍 錢莉民

摘要：以原子分子物理學(xué)和量子化學(xué)為理論支撐、應(yīng)用X線光譜技術(shù)做為實(shí)驗(yàn)技術(shù)，對中藥藥理學(xué)開展原子層面的電子結(jié)構(gòu)研究，以原子層面電子結(jié)構(gòu)的視覺，解析中藥物質(zhì)基礎(chǔ)藥理學(xué)的作用機(jī)理，以期應(yīng)用新的研究方法及現(xiàn)代的科學(xué)理論與語言解析中藥機(jī)理，形成中藥領(lǐng)域新的研究方法和新理論。

關(guān)鍵詞：原子分子;電子結(jié)構(gòu);中藥藥理學(xué);X射線發(fā)射譜;分子體系;量子化學(xué)

Atomic and molecular research methods of pharmacology of traditional Chinese Medicine

ZHANG Lunan1， MA Ming2， JIN Hongtao3， YUAN Jilong4，WANG Jian5，

WANG Chunjiang6， JIA Tao7， GUO Yanchuan2， YANG Guifang8，

HU Hailong8， QIAN Limin1

1、Anhui Fanya Sipaite Spectroscopy Co.， Ltd.， Anhui 241001， China

2、Technical Institute of Physics and Chemistry， CAS， Beijing 100190， China

3、Institue of Materia Medica Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100050， China

4、Liaoning Provincial People's Hospital， Shenyang 110008， China

5、Canadian Light Source Inc， University of Saskatchewan， SK S7N 2V3， Canada

6、Northeast International Hospital， Shenyang 110008， China

7、Beijing Fanya Sipaite Science and Technology Co.， Ltd.， Beijing 100085， China

8、Fuzhou University，F(xiàn)ujian Fuzhou 350108，China

Abstract：With atomic and molecular physics and quantum chemistry as the theoretical support and X-ray spectroscopy as the research method， to study the atomic electronic structure of traditional Chinese medicine （TCM）pharmacology，Based on the vision of the atomic electronic structure， this article ?analyzes the material basis and pharmacological mechanism of TCM. In order to analyze the mechanism of TCM by using of ?new research methods and modern scientific theories and language， to form a new research method and new theories in the field of TCM.

Key words： Atom and molecule; Electronic structure; ?Pharmacology of traditional Chinese Medicine; X-ray emission spectrum; ?Molecular system;Quantum chemistry

中醫(yī)藥以整體、動態(tài)和辨證的思維方式認(rèn)識生命與疾病的復(fù)雜現(xiàn)象，具有不可否認(rèn)的科學(xué)性和合理性。但是中醫(yī)藥規(guī)律更多的是在宏觀表象的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)上，缺乏現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的解析，難以被現(xiàn)代社會特別是國際社會普遍理解和接受（1）。中藥復(fù)方是一個極其復(fù)雜體系，中藥復(fù)方化學(xué)成分的高度復(fù)雜性和中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不明確性，是目前中藥藥理學(xué)面臨的研究重點(diǎn)，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與生物機(jī)體兩大系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用研究，更是中藥藥理學(xué)所面臨的極大挑戰(zhàn)（2）。

雖然西方現(xiàn)代醫(yī)藥在劑量和毒性方面存在明顯的缺陷，但是由于在分子機(jī)制方面有一套能夠自圓其說的理論與實(shí)踐結(jié)果，在療效方面可以立竿見影，近200年來逐漸成為了主宰世界醫(yī)療領(lǐng)域的主流醫(yī)藥技術(shù)（3）。

運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段研究中藥內(nèi)在規(guī)律和本質(zhì)，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)中藥研究的理論科學(xué)化、技術(shù)現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化、描述客觀化，已成為亟待解決的科學(xué)問題。

1 研究現(xiàn)狀

中藥藥理學(xué)是中藥研究中最活躍的領(lǐng)域。近些年來，在活性成分篩選研究、生物技術(shù)研究、藥理現(xiàn)代化研究、中藥復(fù)方制劑研究、中藥系統(tǒng)生物學(xué)研究、質(zhì)量控制技術(shù)研究等等方面，采用了一系列的現(xiàn)代化等技術(shù)和方法。特別是在化學(xué)鑒定的研究方法，已經(jīng)進(jìn)入到了以核磁共振、質(zhì)譜、X射線衍射等現(xiàn)代光譜技術(shù)為主導(dǎo)，以及各種光譜、質(zhì)譜技術(shù)連用的階段（4），采用了紅外光譜 （IR）、拉曼光譜（Raman）、核磁共振 （NMR）、X射線熒光光譜 （XFS）、等離子體發(fā)射譜（ICP-MS）、X-射線衍射 （XRD）、電子衍射 （ED）、中子衍射 （ND）等，同時已經(jīng)有研究者利嘗試X射線電子能譜（XPS）（5）、同步輻射X射線熒光法（SR-XRF）、X射線吸收譜技術(shù)（XAS）等技術(shù)（6），量子化學(xué)理論計(jì)算等方法（7，8，9）。

盡管如此，中藥藥理學(xué)的研究還是局限在分子層次，無法解析藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與生物機(jī)體兩大系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用機(jī)理。張伯禮院士（10）認(rèn)為要特別注重對物質(zhì)基礎(chǔ)和生物體內(nèi)極微量及不同形態(tài)、價(jià)態(tài)的化合物新的檢測方法的開發(fā)和應(yīng)用，開展中藥在體內(nèi)形態(tài)及不同價(jià)態(tài)的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等基礎(chǔ)課題的綜合系統(tǒng)研究，包括形態(tài)結(jié)構(gòu)、價(jià)態(tài)配位、動態(tài)代謝、量效關(guān)系、毒效機(jī)制等，解析各類問題間的邏輯關(guān)系，探討應(yīng)用新的方法技術(shù)，形成新的解決方案。

實(shí)踐證明，對于比化學(xué)藥更為復(fù)雜的中藥藥理學(xué)體系的研究，僅僅依靠現(xiàn)有的分子層次研究方法，已經(jīng)很難獲得滿意的研究成果，需要在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，探討建立新技術(shù)和新方法，在原子層面開展研究，特別是通過對原子層面內(nèi)殼層電子結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)解析，通過原子分子物理學(xué)和量子化學(xué)等理論計(jì)算雙重驗(yàn)證，通過中藥藥理學(xué)理論的研究，形成中藥藥理學(xué)新的研究方法。

2 中藥藥理學(xué)的原子分子研究方法與原理

中藥藥理學(xué)的原子分子研究方法，其核心是應(yīng)用原子分子物理學(xué)和量子化學(xué)、中藥藥理學(xué)等作為理論支撐，運(yùn)用X射線光譜技術(shù)對分子體系內(nèi)原子的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)解析，同步獲得原子分子物理學(xué)和量子化學(xué)理論計(jì)算的驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)對藥理學(xué)機(jī)理的解析。這是一個從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)分子體系到生物分子體系、從分子結(jié)構(gòu)到形態(tài)、價(jià)態(tài)、原子的電子結(jié)構(gòu)、表面效應(yīng)與量子效應(yīng)等不同層面，進(jìn)行系統(tǒng)深入解析的過程，也是一個從實(shí)驗(yàn)到理論計(jì)算雙重驗(yàn)證的過程。

分子是物質(zhì)中能夠相對穩(wěn)定獨(dú)立存在并保持該物質(zhì)物理化學(xué)特性的最小單元，分子是由原子構(gòu)成的?，F(xiàn)代科學(xué)已經(jīng)證明，電子結(jié)構(gòu)決定了物質(zhì)的性質(zhì)（11）。

應(yīng)用X射線光譜技術(shù)，諸如顯微掃描透射X-射線顯微鏡（STXM）技術(shù)、X射線電子能譜（XPS）、X射線吸收譜（XAS）、X射線發(fā)射譜（XES）和X射線共振非彈性散射（RIXS）等技術(shù)，可以對中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和生物機(jī)體的分子結(jié)構(gòu)中原子的電子行為開展研究，獲得在原子與電子結(jié)構(gòu)水平的X射線光譜實(shí)驗(yàn)與解析結(jié)果。

中藥藥理學(xué)原子分子研究方法的技術(shù)路線：

在中藥藥理學(xué)的復(fù)雜分子體系中開展原子分子研究，是中醫(yī)藥科學(xué)的前沿課題，也是探索其藥理學(xué)機(jī)理的必經(jīng)之路。雖然我國目前還缺少相關(guān)方面的研究基礎(chǔ)和實(shí)踐，但是世界上許多科學(xué)家已經(jīng)開始了一些有益的嘗試（12-21），比較普遍的是應(yīng)用X射線吸收譜XAS技術(shù)開展在植物藥、礦物藥、漢方藥、化學(xué)藥等等方面的研究。

以X射線共振非彈性散射技術(shù)RIXS為標(biāo)志的X射線光譜技術(shù)，是在原子水平解析電子結(jié)構(gòu)的強(qiáng)大工具，具有在原子層面對電子結(jié)構(gòu)精細(xì)解析的強(qiáng)大能力。原子分子物理學(xué)及量子化學(xué)理論，是微觀基礎(chǔ)研究領(lǐng)域成熟的科學(xué)理論，已經(jīng)極大地推進(jìn)了物理學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、生物科學(xué)等自然科學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)步，是當(dāng)前在原子分子領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的科學(xué)理論。X射線光譜技術(shù)中，X射線掃描透射顯微鏡STXM技術(shù)可以滿足在<6nm分辨率下獲得樣品的形貌及光譜信息;X射線電子能譜的XPS技術(shù)，可以獲得電子能級及能帶的信息;X射線吸收譜XAS，是研究原子鄰近結(jié)構(gòu)敏感局域的原子間距、配位數(shù)和原子均方位移等參量的最佳工具;由于X射線發(fā)射譜XES技術(shù)原理是光子進(jìn)和光子出的“雙光子過程”，因此XES可以獲得原子芯能級電子占有態(tài)和電子軌道的信息;特別是采用選擇性光子激發(fā)的方式改變?nèi)肷涔饽芰浚@時的XES可以用X射線共振非彈性散射RIXS技術(shù)來描述。RIXS總振幅由 Kramers-Heisenberg公式確定 ，為各散射通道的振幅之和 ，在原子單位下有（22）：

其中，I（Em）是共振散射強(qiáng)度分布。g表示基態(tài)，n表示中間態(tài)，f表示終態(tài)。D是偶極子算符。Einc是入射光子的能量，En和Eg分別是中間態(tài)和基態(tài)的能量。Γ 表示中間芯激發(fā)態(tài)的壽命寬度。

在RIXS過程中入射光頻率和散射光頻率必須滿足能量守恒定律。由此可知，RIXS光譜技術(shù)具有以下特點(diǎn)：

（ 1）由于入射光子能量較高 ，吸收往往產(chǎn)生原子芯能級 （core levels）的激發(fā) ，且在入射光子能量與原子內(nèi)電子芯態(tài)至未占有態(tài)躍遷能量相等時 ，相應(yīng)的散射通道振幅出現(xiàn)共振效應(yīng)，即在RIXS過程中散射截面被增強(qiáng)。因而 ， RIXS具有很好的原子選擇性。

（ 2） RIXS過程往往為電子Raman效應(yīng)引起，并同時為選擇定則控制，初始態(tài)μ和終態(tài)n必須滿足這些選擇定則。因此， RIXS方法可以用來確定分子占有和未占有軌道的位置、對稱性等等電子結(jié)構(gòu)信息。

（ 3）由于散射光一般亦為貫穿能力較強(qiáng)的短波長輻射，因此這一方法不僅可以象XPS那樣應(yīng)用于表面研究 ，而且能夠得到體 （ bulk）或掩埋 （ buried）層物質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息。

各項(xiàng)X射線光譜技術(shù)的基本功能由圖2給出（22）：

中藥特別是復(fù)方中藥大多是由多種成分構(gòu)成的分子結(jié)構(gòu)，即使相同成分經(jīng)復(fù)合后，在不同條件下也可能呈現(xiàn)不同的物理化學(xué)關(guān)系：復(fù)合物中元素之間既可能有物理堆積、又可能存在某些關(guān)聯(lián)元素之間的化學(xué)鍵合等狀態(tài);相同成分不同制作方法形成不同的藥物形態(tài)，例如丸、丹、膏、散、湯劑等，其藥理學(xué)機(jī)理表現(xiàn)出了明顯的差異性。由于建立在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)分子層面現(xiàn)有研究手段只能得到中藥物質(zhì)基礎(chǔ)整體分子狀態(tài)信息，無法獲得原子層面的電子結(jié)構(gòu)信息，在微納及原子電子結(jié)構(gòu)層面研究已經(jīng)顯得力不從心。

在自然科學(xué)領(lǐng)域，長時間人們曾認(rèn)為C60與過渡族金屬的化合物只能形成碳化物，不具有新的物理化學(xué)性質(zhì)。錢莉民（22）應(yīng)用XAS、XES及RIXS技術(shù)及量子化學(xué)理論對C60-Ti復(fù)合物的LUMO和HOMO區(qū)域的芯能級電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，發(fā)現(xiàn)了在一定條件下C60-Ti可以成鍵，形成具有物理性質(zhì)的化合物，驗(yàn)證了成鍵部位大多是C60的五環(huán)和六環(huán)，證明了相同元素在不同條件下化合可以具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，并得到了量子化學(xué)理論計(jì)算的驗(yàn)證（如圖3）。

3 中藥藥理學(xué)的原子分子研究方法應(yīng)用探討

在中藥藥理學(xué)應(yīng)用原子分子研究方法，是從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的分子體系到生物分子體系、從分子結(jié)構(gòu)到形態(tài)、價(jià)態(tài)、原子的電子結(jié)構(gòu)等不同層面系統(tǒng)深入的解析，包括形態(tài)結(jié)構(gòu)、價(jià)態(tài)配位、電子結(jié)構(gòu)特性、表面效應(yīng)與量子效應(yīng)、動態(tài)代謝、量效關(guān)系、毒效機(jī)制等，開展藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等綜合系統(tǒng)研究，解析各類問題間的邏輯關(guān)系，探討其機(jī)理，也是一個從實(shí)驗(yàn)到理論計(jì)算雙重驗(yàn)證的過程。

3.1 國內(nèi)的研究基礎(chǔ)

國內(nèi)研究者已經(jīng)嘗試應(yīng)用了中藥藥理學(xué)原子分子研究方法中的相關(guān)技術(shù)，開展了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。郭艷芳（5）應(yīng)用XPS技術(shù)對中藥雄黃進(jìn)行了研究，李玉鋒（23）等應(yīng)用 X 射線吸收譜（包括 X 射線吸收近邊結(jié)構(gòu) XANES 與擴(kuò)展 X 射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu) EXAFS）等技術(shù)，在礦物類中藥汞的化學(xué)形態(tài)分析、汞的分布與轉(zhuǎn)化及汞與有機(jī)質(zhì)、蛋白質(zhì)的相互作用等方面開展了研究，關(guān)君等（8，24，25）應(yīng)用量子化學(xué)理論對中藥雄黃、大黃素、烏頭堿等開展了研究，這些都為應(yīng)用與開展中藥藥理學(xué)的原子分子研究方法，提供了良好的基礎(chǔ)。

在礦物類中藥雄黃的成分研究中，曹帥等（26）應(yīng)用 X 射線衍射技術(shù)對炮制前后的雄黃進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)雄黃藥材和雄黃飲片均為 α 雄黃（ AsS） 和 β 雄黃（ As4 S4 ）的混合體，雄黃的主要成分As4 S4，關(guān)君等（24，27）應(yīng)用量子化學(xué)方法的研究結(jié)果認(rèn)為雄黃的主要成分為As4 S4，這是迄今大多數(shù)科學(xué)家比較認(rèn)可的研究結(jié)論。即便如此，就雄黃的化學(xué)成分中As4 S4 而言仍然可能存在多種同分異構(gòu)體。當(dāng)前在雄黃成分及分子結(jié)構(gòu)依托的XRD實(shí)驗(yàn)分析方法，存在只能證明一個物相的存在而不能證明一個物相不存在的局限性，科學(xué)家認(rèn)為具有某些物相的雄黃可能會存在但XRD實(shí)驗(yàn)分析方法無法檢測出來的狀況，致使某些As4 S4 異構(gòu)體至今仍然未能被發(fā)現(xiàn)。

發(fā)現(xiàn)更多的和穩(wěn)定的As4 S4 異構(gòu)體是當(dāng)前研究雄黃的關(guān)鍵點(diǎn)之一。由于現(xiàn)有研究方法的局限性，很難準(zhǔn)確確定雄黃的成分，即便對雄黃配伍減毒的作用機(jī)制存在多種推測，也很難深入系統(tǒng)地闡釋雄黃的作用機(jī)制并獲得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2 在活性成分研究中的應(yīng)用

活性成分研究是中藥藥理學(xué)研究的一個重要課題。在原子層面開展中藥藥理學(xué)研究，通過研究物質(zhì)基礎(chǔ)電子精細(xì)結(jié)構(gòu)，可以更加精確地確定中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的活性成分，有利于物質(zhì)基礎(chǔ)藥效有效成分與活性關(guān)系相關(guān)聯(lián)的深入研究。

在植物源香豆素藥用價(jià)值研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有多種生物活性，對于治療癌癥等疾病有比較確切的藥用效果。Kinga ?OstrowskaKinga Ostrowska（21）等人在對植物衍生香豆素及其合成類似物的細(xì)胞毒性活性研究中，應(yīng)用X射線近邊吸收譜XANES和擴(kuò)展X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)技術(shù)EXAFS，發(fā)現(xiàn)了金屬配合物比母體配體更加具有活性，并得到了電子結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。金屬特別是銅等過渡金屬的參與，使得金屬配合物活性變得更加活躍。應(yīng)用EXAFS技術(shù)提供的Cu（II）陽離子附近的局部原子序信息，發(fā)現(xiàn)銅是以+2價(jià)氧化態(tài)存在于配合物中的（圖4）。

由于XAS光譜的指紋特性，吸收邊能量位置的變化反應(yīng)了原子化學(xué)態(tài)變化。圖5顯示，離子鍵形成過程中電荷轉(zhuǎn)移會影響吸收邊緣位置，并導(dǎo)致CuO和乙酰衍生物（2）、（3）配合物隨著離子態(tài)增加而向更高的能量轉(zhuǎn)移。

3.3 在復(fù)雜分子體系研究中的應(yīng)用

中藥復(fù)雜分子體系的研究，其難度之大仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，其中機(jī)體內(nèi)源性生物活性物質(zhì)、微量及超微量、水溶性、不穩(wěn)定成分等方面是令人望而生畏的領(lǐng)域。各種成分溶解度是關(guān)系到藥理學(xué)機(jī)理、藥物在體內(nèi)吸收及生物利用度的關(guān)鍵，獲得準(zhǔn)確的分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)是藥理學(xué)研究的前提。中藥的一種常見傳統(tǒng)形態(tài)為液體，是復(fù)雜的分子體系，在復(fù)雜分子體系的研究中，水及溶液的分子體系具有特殊性，雷海民（28）等也采用化學(xué)超分子理論對其進(jìn)行研究。傳統(tǒng)的理論認(rèn)為甲醇通?？梢酝耆苡谒蚨厝辉诜肿铀降幕A(chǔ)上均勻混合。就“甲醇-水是均勻混合物”這個結(jié)論，Joseph Nordgren（29）等人對甲醇-水混合物進(jìn)行了原子層面電子結(jié)構(gòu)的研究。通過應(yīng)用XAS、XES和RIXS技術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，在甲醇-水混合物吸收譜的前邊低能區(qū)出現(xiàn)了一些未知的信號曲線（見圖5），不符合成為均勻混合物的條件;根據(jù)XAS中發(fā)現(xiàn)特征峰，應(yīng)用XES及RIXS技術(shù)對圖9標(biāo)記的A～A’-- 區(qū)域進(jìn)行選擇性激發(fā)，觀察到甲醇-水混合物發(fā)射譜的主發(fā)射峰隨著共振激發(fā)能量的失調(diào)（detuning）變窄，525 eV處強(qiáng)度衰減和發(fā)射峰向彈性峰的相反方向偏移，表明甲醇-水混合物中有新的化學(xué)物種存在（圖6）。X射線光譜技術(shù)實(shí)驗(yàn)證明了甲醇和水的混合并不是均勻的混合物，而是在它們的混合物中有新的物種產(chǎn)生。量子化學(xué)的理論計(jì)算，驗(yàn)證了上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。X射線光譜技術(shù)對深入研究中藥復(fù)雜的分子體系或復(fù)雜的化學(xué)混合物是極其有效的工具。采用RIXS技術(shù)的選擇性激發(fā)方法，可以觀測到費(fèi)米能級區(qū)域或?qū)c價(jià)帶間細(xì)微的電子結(jié)構(gòu)變化。此外，XES、RIXS技術(shù)也非常適用在液體和溶液性質(zhì)的研究中，這對于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)多原子、多形態(tài)的研究具有極其重要的意義。

3.4 在藥動學(xué)研究中的應(yīng)用

中藥藥理學(xué)的研究，從根本上是物質(zhì)基礎(chǔ)與生物機(jī)體作用機(jī)理和規(guī)律的揭示，是根據(jù)其組成各種效應(yīng)分子與其機(jī)體大分子之間相互作用的結(jié)果。揭示其作用機(jī)理和作用規(guī)律，藥物劑量狀態(tài)是藥物傳遞系統(tǒng)中最常見問題之一，應(yīng)用諸如紫外-可見、熱重分析等許多傳統(tǒng)方法可以測量藥物載體中的載藥量，但是基于上述傳統(tǒng)技術(shù)無法揭示藥物傳遞和藥物進(jìn)一步釋放過程所必需的藥物分子的完整性和藥物分布特性。對藥物載體在載藥前后的局部化學(xué)狀態(tài)變化進(jìn)行STXM成像同時完成XANES光譜技術(shù)的表征，是一種先進(jìn)技術(shù)。王建等人（14）應(yīng)用STXM成像及XANES光譜技術(shù)同步對裝載模型藥物布洛芬（Ibuprofen IBU）單個硅酸鈣（Calcium silicate hydrate CSH）介孔微球化學(xué)狀態(tài)進(jìn)行了研究，通過STXM成像和XANES光譜技術(shù)對C、O、Si的K邊和Ca L邊吸收譜表征和探測，發(fā)現(xiàn)了Ca L3，2 邊的樣品亞微米區(qū)域的電子結(jié)構(gòu)狀態(tài)和化學(xué)結(jié)構(gòu)狀態(tài)的特性。掃描透射x射線顯微鏡STXM以納米尺寸的X射線束及透射模式，表征了化學(xué)環(huán)境中元素吸收邊的特征。該光譜顯微學(xué)信息即可以提供單一納米結(jié)構(gòu)近邊區(qū)域的成像，又可以提供該區(qū)域詳細(xì)的吸收光譜信息，通過光譜特征 （能量變化峰值、強(qiáng)度變化、新特征消失等）的顯著變化，對探測目標(biāo)原子周圍環(huán)境的輕微變化非常敏感，可以同時獲得藥物分子鍵合狀況、加載過程前后狀態(tài)及其分布狀態(tài)的信息，非常適用于藥動學(xué)研究（見圖7）。

3.5在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用

中藥體內(nèi)代謝的后果之一是可能生成具有不同性質(zhì)的反應(yīng)活性的產(chǎn)物，對人體產(chǎn)生直接或間接的作用?？拱┧幬镯樸K和卡鉑是治療多種癌癥的主要藥物，順鉑在血液中產(chǎn)生含鉑的水解產(chǎn)物被認(rèn)為是比母體藥物的毒性更大。為了減少順鉑固有毒性，減輕順鉑毒副作用的策略是通過共同給藥即“改善藥物”，在體內(nèi)選擇性地滅活這些水解產(chǎn)物。對哺乳動物類典型生物和人類的大量研究表明，含硫藥物，如硫代硫酸鈉，在消除順鉑毒副作用方面有效。哺乳動物血漿體外研究表明，順鉑可能與硫代硫酸鹽反應(yīng)，產(chǎn)生可能含有Pt-S鍵的復(fù)合物。當(dāng)哺乳動物血漿中添加順鉑和N-乙酰半胱氨酸、D-甲基苯胺或L-谷胱甘肽，也可能形成具有Pt-S鍵的復(fù)合物。為了解析血漿中與順鉑形成的硫代硫酸鹽復(fù)合物的化學(xué)性質(zhì)和藥物機(jī)理，Melani Sooriyaarachchi（30）、O. E. Polozhentsev，（31）等人通過應(yīng)用XAS技術(shù)和量子化學(xué)的理論來解析順鉑和硫代硫酸鹽在哺乳動物及人體內(nèi)的生物活性特征，驗(yàn)證了含有硫代硫酸鹽和順鉑溶液在生物體內(nèi)的毒性水解產(chǎn)物滅活機(jī)理（見圖8），獲得了體內(nèi)代謝脫毒的預(yù)期結(jié)果。

X射線EXAFS吸收譜來自于附近原子的光電子后向散射，可以在吸收原子周圍形成一個局部徑向結(jié)構(gòu)。近邊光譜中的強(qiáng)吸收來自于拉波特允許（Δl=±1）芯電子向束縛態(tài)的躍遷。在上述研究中使用了Pt L3邊與2p3/2激發(fā)，其活躍的電子躍遷具有實(shí)質(zhì)性的d軌道特性。其中，圖9中是順鉑（---）Pt L3和硫代硫酸鹽處理后的順鉑（—）臨床溶液制備的Pt L3的X射線吸收近邊光譜。經(jīng)硫代硫酸鹽處理后的光譜可以看到Pt L3向高能量的方向偏移，為順鉑毒性水解產(chǎn)物在體內(nèi)失活提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖9和表1的分析表明，EXAFS衍生的4配位數(shù)和EXAFS衍生的Pt-S鍵長度為2.30A，都抗氧化。X射線吸收光譜的實(shí)驗(yàn)結(jié)論是，所研究的復(fù)合物是一個四硫磺酸Pt（II）實(shí)體。加入PbS緩沖液中產(chǎn)生鉑-硫代硫酸鹽復(fù)合物，該復(fù)合物與之前在50min時間點(diǎn)的等離子體中觀察到的物種直接相似。盡管在體內(nèi)使用了非常高水平的硫代硫酸鹽，但四核體復(fù)合物可能實(shí)際上不會在體內(nèi)形成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，硫代硫酸鹽與鉑的結(jié)合模式是通過外部硫原子形成，其作用模式是硫代硫酸鹽將這些水解產(chǎn)物隔離并失活，使一些未隔離的鉑類物質(zhì)具有抗癌活性，并產(chǎn)生相應(yīng)有益的治療效果。除此之外，固體順鉑的和順鉑的臨床制劑光譜非常相似，而且與不含H2S混合物溶液的反應(yīng)表明，與硫代硫酸鹽反應(yīng)后順鉑的Pt（II）氧化狀態(tài)不變。

4 展望

開展中藥藥理學(xué)原子分子研究，是一項(xiàng)新的研究方法，有助于在原子層次電子結(jié)構(gòu)水平解析中藥藥理學(xué)機(jī)理，獲得中藥藥理學(xué)在原子分子水平的研究與解析，有助于中藥復(fù)方化學(xué)成分高度復(fù)雜性及中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確的關(guān)鍵課題的解析。借助新的技術(shù)和新的方法，有助于應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)語言詮釋中醫(yī)藥理論并賦予中醫(yī)藥在現(xiàn)代意義上的科學(xué)內(nèi)涵，有助于推動中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究進(jìn)程，提升中醫(yī)藥的現(xiàn)代化水平。

進(jìn)入微納與原子時代，原子層面的研究技術(shù)和方法已經(jīng)走進(jìn)更多的科研領(lǐng)域，成為更多的科技人員強(qiáng)有力的工具。世界各地許多大科學(xué)裝置如同步輻射光源已經(jīng)提供了多方位多層次的服務(wù)，瑞典MAX IV光源、加拿大薩斯喀徹溫大學(xué)光源等，都可以提供X射線光譜技術(shù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)。國內(nèi)的三大光源也正在逐步完善基礎(chǔ)設(shè)施及實(shí)驗(yàn)設(shè)備，為科學(xué)研究逐步擴(kuò)大服務(wù)范圍和服務(wù)機(jī)時。具有實(shí)驗(yàn)室光源（home-made）獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室目前也在積極建設(shè)中，這些都為在原子層面開展中藥藥理學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)電子結(jié)構(gòu)的研究提供了良好的機(jī)遇和條件。

在中藥藥理學(xué)開展原子分子研究的過程中，還有助于建立中藥藥理學(xué)的原子分子理論模型，創(chuàng)立中藥藥理學(xué)原子分子學(xué)理論及中藥藥理學(xué)量子化學(xué)理論，在集成多學(xué)科理論與技術(shù)的基礎(chǔ)上，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥方法學(xué)體系，這是中藥研究的科學(xué)目標(biāo)。

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第一作者：張錄楠，中國人民大學(xué)，

通訊作者：錢莉民，瑞典烏普薩拉大學(xué)物理學(xué)博士，高級工程師，主要方向：X射線共振非彈性散射（RIXS）理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)