李 巖 唐婷婷 耿 艷△

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院寶山分院，上海 201900；2.海軍特色醫(yī)學中心，上海 200052）

膿毒癥是指由于各種原因引起的全身炎癥反應綜合征。據不完全統計，膿毒癥的發(fā)病率每年達437/10萬人，病死率為17%，已成為嚴重影響患者生命安全的疾病之一［1-2］。流行病學研究發(fā)現［3］，由于感染、休克等原因，機體處于應激狀態(tài)，而膿毒癥患者因腸道屏障功能遭到破壞，導致大量細菌透過門靜脈進入血液循環(huán)，進而出現內毒血癥，病情進展時可累及心、肺、肝、腎等多個器官，引發(fā)全身多臟器功能衰竭，而肺臟作為最容易被累及的器官，常發(fā)生急性肺損傷（ALI），臨床主要表現為頑固性低氧血癥、呼吸衰竭和呼吸窘迫等［4-5］。由于膿毒癥的發(fā)病機制尚不清楚，對于膿毒癥并發(fā)的ALI治療，西醫(yī)多采用液體治療、營養(yǎng)支持、機械通氣等對癥支持措施，但總體療效不甚理想［6］。中醫(yī)學認為肺與大腸相表里，互為陰陽，經脈互相絡屬［7］，同時中醫(yī)辨證論治和整體觀念的治療原則與本疾病發(fā)生發(fā)展過程中的多靶點治療方向相近。因此，本研究通過選取68例膿毒癥并發(fā)ALI患者為研究對象，主要觀察在基礎治療上采用大承氣湯的治療效果?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫(yī)診斷依照美國重癥醫(yī)學會（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學會（ESICM）聯合發(fā)布的膿毒癥3.0診斷標準［8］，膿毒癥相關序貫器官衰竭評分（SOFA）≥2分；ALI診斷符合2012年ESICM提出的柏林診斷標準［9］；中醫(yī)診斷依照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中陽明腑實證的辨證標準［10］。2）納入標準：符合中、西醫(yī)診斷標準；年齡18～70歲；接受機械通氣；同意參與本研究并且簽署知情同意書。3）排除標準：合并終末期腎臟疾病者；合并惡性腫瘤者；病情危重，不能接受鼻飼或灌腸給藥者；合并顱內壓增高者；合并氣胸、嚴重肺纖維化等嚴重結構性肺疾??；對治療藥物有過敏史者；格拉斯哥昏迷指數評分≤7分者；無法接受有創(chuàng)性治療者。

1.2 臨床資料 選取2018年9月至2020年12月筆者所在醫(yī)院收治的68例膿毒癥并發(fā)ALI患者為研究對象，按照入組順序編號后，采用隨機數字表法將其分為觀察組與對照組各34例。觀察組男性24例，女性10例；年齡42～69歲，平均（64.21±3.66）歲；SOFA評分3～11分，平均（8.21±1.03）分；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分14～23分，平均（19.54±1.27）分。對照組男性21例，女性13例；年齡49～69歲，平均（65.02±3.41）歲；SOFA評分4～13分，平均（8.19±1.20）分。APACHEⅡ評分13～21分，平均（19.01±1.25）分。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經筆者所在醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.3 治療方法 對照組患者根據2016年SCCM與ESICM發(fā)布的“第3次膿毒癥和膿毒癥休克國家共識”和中華醫(yī)學會2015年發(fā)布的《急性呼吸窘迫綜合征患者機械通氣指南（試行）》［11］中相關內容，結合患者病情予以氣管插管或氣管切開后機械輔助通氣，初始通氣模式為容量控制模式，潮氣量設定為6～8 mL/kg，對吸入氧濃度和呼氣末正壓進行調整，血氧飽和度保證在90%以上，同時予以液體復蘇、抗生素、營養(yǎng)支持、維持內環(huán)境穩(wěn)定等基礎治療措施。觀察組在對照組治療基礎上采用大承氣湯鼻飼治療，方藥組成為：芒硝20 g（沖服），枳實、厚樸各15 g，生大黃10 g（后下）。每日1劑，水煎取汁100 mL，分早晚2次飯后溫服，由本院中藥房代煎。兩組均治療5 d后觀察指標變化情況。

1.4 觀察指標 1）炎癥指標：采集兩組治療前后的外周靜脈血樣本，分離血清后，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）水平，操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。2）肺損傷相關指標：對兩組治療前后采用動脈采血針采集其橈動脈動脈血，檢測動脈血氧合指數（PO2/FiO2）、肺泡動脈氧分壓差［P（A-a）O2］水平。3）中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［12］對兩組治療前后的中醫(yī)證候進行評估，包括熱汗出、腹?jié)M脹痛、便秘、脈沉實等癥狀，得分越高提示癥狀越嚴重。4）記錄兩組治療前后的膿毒癥相關序貫器官衰竭（SOFA）評分、急性生理和慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分。5）比較兩組機械通氣時間、入住ICU時間，對兩組患者進行1個月的隨訪，記錄28 d內病死率。

1.5 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料采用例或%表示，兩組比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后炎癥指標比較 見表1。兩組治療后炎癥指標較治療前均有下降（P＜0.05），觀察組治療后1 d的CRP、IL-6水平明顯低于對照組（P＜0.05），觀察組治療后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時間點比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=34）對照組（n=34）時間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d CRP（mg/L）29.55±1.26 25.01±1.10*△15.55±0.72*△11.23±0.54*△29.71±1.28 26.02±1.12*22.63±0.81*19.77±0.84*IL-1（pg/mL）39.44±2.57 35.77±2.14*20.11±1.81*△15.12±1.12*△39.91±2.61 36.13±2.21*28.54±1.97*22.91±1.87*IL-6（pg/mL）82.55±11.64 71.49±10.12*△62.11±8.55*△49.57±7.64*△81.97±12.07 78.44±11.52*67.51±10.62*58.44±9.54*

2.2 兩組治療前后肺損傷相關指標比較 見表2。兩組治療后肺損傷相關指標較治療前均有改善（P＜0.05），觀察組治療后5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺損傷相關指標比較（mmHg，±s）

表2 兩組治療前后肺損傷相關指標比較（mmHg，±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組別觀察組（n=34）對照組（n=34）時間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d PO2/FiO2 216.54±21.55 218.91±21.91 254.91±30.93*271.55±35.19*△218.71±20.98 218.02±21.15 255.72±30.87*257.21±32.91*P（A-a）O2 125.61±12.55 124.19±11.69 84.55±8.54*61.55±5.21*△126.19±12.14 125.87±12.06 85.99±8.62*80.21±7.66*

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較 見表3。兩組治療后3、5 d的中醫(yī)證候積分、SOFA評分和APACHEⅡ評分較治療前均有下降（P＜0.05），觀察組治療后3、5 d的上述評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=34）對照組（n=34）時間治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d治療前治療后1 d治療后3 d治療后5 d中醫(yī)證候積分17.55±1.24 16.19±1.12 11.59±0.93*△8.11±0.54*△17.68±1.26 17.02±1.16 16.54±1.05*15.11±0.91*SOFA評分8.21±1.03 8.03±1.01 6.25±0.72*△4.12±0.62*△8.21±1.03 8.04±0.99 6.79±0.85*5.54±0.78*APACHEⅡ評分19.54±1.27 19.13±1.21 16.59±0.85*△14.11±0.62*△19.01±1.25 18.92±1.24 17.56±0.91*15.91±0.75*

2.4 兩組預后性指標比較 見表4。觀察組機械通氣時間明顯短于對照組（P＜0.05），兩組入住ICU時間、28 d病死率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組預后性指標比較

3 討 論

中醫(yī)學根據膿毒癥ALI的臨床癥狀和發(fā)病特點，將其納入“溫病”“喘證”“喘脫”等范疇?！端貑枴れ`蘭秘典論》中記載“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉”，而《素問·病能論》中指出“肺為藏之蓋者”，可見肺為嬌臟，最易受邪，當機體受到溫毒之邪侵襲時，肺臟最先受到侵襲，毒邪聚于肺中，而熱破血瘀，痰熱互結，壅滯于肺，肺氣郁閉，不得宣降［13］。也有中醫(yī)學者指出［14-15］，毒邪傳入陽明，與腸中積滯互結進而造成腸燥熱結，濁陰不降，而濁邪無法排出體外，損傷腸道，加重氣機壅塞，上逆則喘?，F代醫(yī)學研究發(fā)現，膿毒癥患者病情進展時容易因機體對感染的反應失調進而出現影響生命健康的器官功能障礙，由于肺臟是全身唯一匯聚且濾過全身血液的器官，也就造成肺臟是患者出現序貫性器官功能障礙中最早受累的器官。ALI早期常表現為肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞的通透性增加［16-17］；同時膿毒癥ALI患者常由于腸道血供減少而出現回腸水鈉抑制等情況。有研究發(fā)現［18］，十二指腸分泌膽囊收縮素這種活性物質由胃腸道產生，對改善LPS誘導的大鼠模型的肺功能和存活率具有顯著效果?？梢姀奈改c功能入手，尋找新的膿毒癥ALI的治療方法具有重要價值，而這一點與中醫(yī)學中的“肺合大腸”理論不謀而合。

本研究所用大承氣湯是通里攻下的經典方劑之一，方中大黃瀉下攻積，清熱瀉火；枳實破氣消積，化痰除痞；芒硝軟堅瀉下、瀉熱導滯；厚樸下氣除滿，方中諸藥合用，共奏清熱瀉下、蕩滌燥結之功效，對陽明腑實證患者具有瀉熱和通腑的作用?，F代藥理研究發(fā)現，大黃中所含結合和游離型蒽醌類/蒽酮類、二苯乙烯類、苯丁酮類等有效成分，具有良好的清熱、活血、抑制炎癥因子釋放、阻止腸道內細菌和內毒素移位等作用［19］。芒硝具有瀉下、抗炎等藥理作用。枳實可通過緩解乙酰膽堿或氯化鋇所致的小腸痙攣，進而增加胃腸收縮節(jié)律，具有良好的抗血栓、調節(jié)胃腸平滑肌功能作用［20］。厚樸乙醇提取物對降低炎癥因子水平、抑制血小板聚集具有顯著效果［21］。既往研究發(fā)現［22］，大承氣湯可通過降低膿毒癥小鼠炎癥介質水平，進而改善肺血管通透性，對膿毒癥患者肺臟具有良好的保護作用。本研究結果顯示：觀察組治療后3、5 d的CRP、IL-1、IL-6水平明顯低于對照組，中醫(yī)證候積分、SOFA評分和APACHEⅡ評分明顯低于對照組，提示大承氣湯聯合基礎治療可降低膿毒癥ALI患者炎癥指標水平，降低中醫(yī)證候積分與病情嚴重程度。此外本研究結果中，觀察組治療后3、5 d的PO2/FiO2、P（A-a）O2水平明顯優(yōu)于對照組，觀察組機械通氣時間明顯短于對照組，提示大承氣湯聯合基礎治療可改善膿毒癥ALI患者肺損傷相關指標，縮短機械通氣時間。分析原因可能是大承氣湯對保護腸道屏障功能、降低腸源性內毒素和炎癥因子過度釋放具有顯著效果。而炎癥介質的釋放是導致肺損傷的主要原因，推測是大承氣湯通過降低患者炎癥介質水平進而發(fā)揮保護肺臟作用，改善患者臨床癥狀和病情嚴重程度［23］。同時兩組入住ICU時間、28 d病死率比較，差異無統計學意義，提示大承氣湯對肺損傷患者的預后影響較小，可能與本研究納入樣本量過小、觀察時間短等有關。

綜上所述，大承氣湯聯合基礎治療可降低膿毒癥ALI患者中醫(yī)證候積分，緩解病情嚴重程度，改善肺損傷相關指標，縮短機械通氣時間，其作用機制可能與降低炎癥因子水平有關，其他作用機制有待后續(xù)研究進一步補充。