劉佳

摘要：白癜風(fēng)是慢性皮膚病中的一種常見病，臨床表現(xiàn)為黑素細胞的丟失或者損傷。在環(huán)境及遺傳因素的作用下，白癜風(fēng)患者體內(nèi)的氧化與抗氧化失衡會導(dǎo)致活性自由基在局部微環(huán)境中大量積累，引起氧化應(yīng)激，造成黑素細胞的損傷。從信號傳導(dǎo)通路對黑素細胞氧化應(yīng)激的影響、抗氧化物對黑素細胞氧化應(yīng)激的影響、 miRNA對黑素細胞氧化應(yīng)激的影響3個方面，闡述黑素細胞氧化應(yīng)激的機制，為后期深入研究白癜風(fēng)發(fā)病機制及治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：黑素細胞;氧化應(yīng)激;信號通路

1 白癜風(fēng)黑素細胞的研究概況

白癜風(fēng)是慢性皮膚病中的一種常見病，全世界約有0.5%的人患這種皮膚病，主要表現(xiàn)為表皮黑素細胞的喪失或者脫色。因為該疾病直接顯現(xiàn)在患者的皮膚上，給患者的生活和工作造成了嚴重的影響，所以患這類疾病的人群通常也伴有嚴重的心理疾病。人們經(jīng)過長期的流行病學(xué)及遺傳調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境及遺傳因素的作用下，白癜風(fēng)患者體內(nèi)的氧化與抗氧化失衡導(dǎo)致活性自由基在局部微環(huán)境中大量積累，引起氧化應(yīng)激，造成黑素細胞的損傷[1]。對于特定的個體，體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激是白癜風(fēng)皮膚損傷最早期的表現(xiàn)，氧化應(yīng)激導(dǎo)致黑素細胞被破壞或者凋亡，誘導(dǎo)針對自身抗原的特異性免疫應(yīng)答。

2 黑素細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激指的是機體在受到外界環(huán)境的有害刺激時，體內(nèi)的活性氧自由基作為一種高活性分子會在體內(nèi)迸發(fā)并積累，同時體內(nèi)的抗氧化物就會對積累的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）進行清除。當(dāng)刺激產(chǎn)生的活性氧自由基過多時，就會超出抗氧化的清除能力，機體內(nèi)的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)就會失去動態(tài)平衡，導(dǎo)致活性氧自由基對機體產(chǎn)生危害[2]。ROS主要包含H2O2·O2﹣、OH﹣，它們參與細胞內(nèi)氧化反應(yīng)，會使生物體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)（蛋白質(zhì)、核酸）產(chǎn)生氧化作用。近年來，研究者研究氧化應(yīng)激對白癜風(fēng)的影響發(fā)現(xiàn)，與MDA、SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性相比，其對白癜風(fēng)患者血漿活性有顯著影響。由此可見，白癜風(fēng)患者血漿中存在氧化與抗氧化的失衡，并且與穩(wěn)定期相比，進展期血漿中的氧化與抗氧化失衡較為嚴重。此外，酪氨酸酶是酪氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，但其在黑素細胞合成黑素的過程中又表現(xiàn)出一定能合成過氧化氫的二酚酶以及分解過氧化氫的過氧化氫酶活性，說明黑素的合成可能與高活性氧具有一定的關(guān)系。有研究者研究H2O2參與介導(dǎo)氧化應(yīng)激在節(jié)段型白癜風(fēng)的病因發(fā)現(xiàn)，在晚期白癜風(fēng)患者的表皮中， H2O2及其濃度為正常人的1000～10000倍。綜上所述，白癜風(fēng)的發(fā)病機制及病情活動性均與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

3 氧化應(yīng)激對黑素細胞的影響機制研究

3.1 信號傳導(dǎo)通路與氧化應(yīng)激的關(guān)系

目前，研究抗氧化應(yīng)激通路最重要的是Keap1/Nrf2/ARE 信號通路。當(dāng)機體受到外界刺激時，體內(nèi)的氧化應(yīng)激作用就會被激活， Keap1/Nrf2/ARE信號通路可以調(diào)控能夠減輕細胞損傷的一系列抗氧化蛋白的生成。 Nrf2是轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2的簡寫，該因子也可作為機體應(yīng)對滋生抗氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)因子[3]。Nrf2一般在代謝及解毒旺盛的組織（肝臟、腎臟）中多有表達，同時在皮膚、消化道等暴露組織的細胞中也普遍表達。有研究人員研究白癜風(fēng)的發(fā)病機制發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)生與Nrf2啟動子區(qū)650基因多態(tài)性有密切聯(lián)系。研究人員采用激光共聚焦顯微鏡觀察白癜風(fēng)患者皮損處Nrf2的定位及表達情況，結(jié)果在胞漿中發(fā)現(xiàn)了Nrf2。通過該現(xiàn)象可以看出，在白癜風(fēng)患者皮損處， Nrf2入核明顯減少。該研究表明，黑素細胞功能的損傷很有可能就是因為白癜風(fēng)患者黑素細胞中的Nrf2轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。通過上述相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)， PKC、MAPK、PI3K 3種蛋白激酶與Nrf2磷酸化的代謝途徑異常也可以引發(fā)白癜風(fēng)。綜上可知， Keap1/Nrf2/ARE信號通路與白癜風(fēng)的發(fā)病有緊密聯(lián)系。

3.2 抗氧化物對黑素細胞氧化應(yīng)激的影響

白癜風(fēng)的發(fā)病原因主要是黑素細胞的氧化與抗氧化的失衡，所以抗氧化治療是臨床治療白癜風(fēng)的一種常規(guī)手段。α-硫辛酸是一種既能溶于水又能溶于脂的抗氧化劑，不僅可以清除多余的活性氧和自由基，還可以加強內(nèi)源性抗氧化劑的生成，提高機體的抗氧化能力。近年來，丁書紅等[4]發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸在糖尿病及其并發(fā)癥、缺血再灌注、心血管疾病和認知障礙性疾病的預(yù)防和治療中有著重要的作用。同時，也有研究證實，α -硫辛酸在臨床治療白癜風(fēng)患者的過程中可以很好地改善白斑。此外，阿司匹林也具有很好的抗氧化活性，有研究報道，阿司匹林可以對某些發(fā)病機制與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病起到良好的治療作用。Zailaie[5]將32例白癜風(fēng)患者隨機分為兩組，讓對照組口服安慰劑，試驗組口服阿司匹林（300 mg/d），12周后，將兩組患者的外周血單核細胞經(jīng)過 LPS刺激后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組患者外周血單核細胞中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α指標(biāo)顯著降低。同時觀察臨床現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，試驗組中的白癜風(fēng)患者病情沒有繼續(xù)加深，且有2例患者完全復(fù)色。我國古代就有外用或口服梔子治療白癜風(fēng)的記載，梔子是我國一味傳統(tǒng)的中藥，其果實的有效成分為梔子苷，梔子苷是一種環(huán)烯醚萜苷類化合物，具有較強的抗氧化作用。梔子苷可以通過增強SOD、CAT等抗氧化酶的活性來減少ROS的積累，進而避免因氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細胞凋亡。根據(jù)梔子苷的研究發(fā)現(xiàn)，模擬H2O2誘導(dǎo)氧化損傷，梔子苷可以促進Akt的磷酸化，使PI3K-Akt信號通路活化，進而對抗凋亡蛋白Bcl-2的表達與促凋亡蛋白Bax的表達產(chǎn)生影響，達到抑制細胞凋亡的目的。此外，對梔子苷下游的信號通路研究發(fā)現(xiàn)， PI3K的抑制劑可以影響梔子苷對細胞活力、細胞凋亡率及抗氧化酶活性的作用，表明梔子苷發(fā)揮抗氧化作用的信號通路是PI3K-Akt信號通路。

3.3? miRNA在黑素細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的作用

miRNAs是一類大小為21～25 nt的小型RNA分子，其可以在轉(zhuǎn)錄后對靶mRNAs進行降解或者抑制，進而調(diào)節(jié)靶 mRNAs所對應(yīng)的基因。近年來， miRNAs對各種與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病調(diào)控機制的影響成為研究者研究的熱點。近年來，已有不少研究發(fā)現(xiàn)， miRNAs的表達在白癜風(fēng)患者血清及皮損中與正常人的不同。有人在試驗中對白癜風(fēng)患者外周血單核細胞中的miRNAs采用熒光實時定量PCR時發(fā)現(xiàn)， miR-4712-3p、miR-3940-5p的表達異常。同時還有研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)的發(fā)病與miR-196-a-2的單核苷酸多態(tài)性也有密不可分的關(guān)系。張瑩[6]采用miRNA芯片技術(shù)研究外源過氧化氫處理對白癜風(fēng)中黑素細胞系PIG1中miRNAs的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， miR-93、miR-320b、miR-423-5p在黑素細胞中的表達具有顯著差異。聚合酶鏈反應(yīng)檢測結(jié)果顯示，只有 miR-423-5p的表達水平與miRNA芯片結(jié)果一致。 Sahoo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)皮損miR-211表達水平顯著下降， miR-211可以靶向結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1基因的3'非翻譯區(qū)，使過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子基因表達水平上調(diào)，這樣就使線粒體氧化磷酸化復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的水平下降，導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)被破壞，能量代謝發(fā)生異常，促使體內(nèi)ROS水平升高，而大量ROS累積則使黑素細胞核的DNA被破壞，刺激機體發(fā)生自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量的促炎因子及抗黑色素合成的細胞因子，最終對白癜風(fēng)的發(fā)生產(chǎn)生作用。

4 結(jié)語

白癜風(fēng)對患者的生活產(chǎn)生了嚴重影響，所以研究白癜風(fēng)的發(fā)病機制及探索有效的治療方法很有必要。目前，已知白癜風(fēng)的發(fā)病與黑素細胞的氧化應(yīng)激有著密切聯(lián)系，所以在此基礎(chǔ)上，新興的抗氧化靶向治療為白癜風(fēng)的治療提供了新的方向，同時也可以從氧化應(yīng)激的信號通路研究中尋找激活通路的物質(zhì)。近年來，通過研究miRNAs參與白癜風(fēng)的發(fā)病機制尋找不同的治療方法，為白癜風(fēng)的治療及預(yù)防提供了新的思路。

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[6]張瑩.miR-423-5p調(diào)控過氧化氫誘導(dǎo)下人黑素細胞氧化損傷的機制研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2011.

[7]SA HOO A，LEE B，BONIFACE K，et al.MicroRNA-211 regulates oxidative phosphorylation and energy metabolism in human vitiligo[J].Journal of Investigative Dermatology，2017（9）：1965-1974.