黃 蔚，李恒宇，丁曉毅

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科，上海 200025）

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，也是女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因。乳腺癌病人30%～40%發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移,新發(fā)乳腺癌有3.5%～7%已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌（Ⅲ期和Ⅳ期）指不可手術(shù)的局部進展期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，仍是一種幾乎無法治愈的疾病。全身治療是其標準治療方法[1]。其中位總生存期約為3年，5年生存率約為25%[2-3]。其預(yù)后與乳腺癌不同亞型有關(guān)，乳腺外科、腫瘤科、放療科、病理科、介入科及護理在內(nèi)的多學(xué)科還應(yīng)緊密合作，以更好地控制腫瘤，提高生存率和生活質(zhì)量[1]。晚期乳腺癌病人的生存受腫瘤生物學(xué)、腫瘤負荷和不同的受累器官[1-3]等影響。

介入技術(shù)在乳腺癌的整個診療過程中發(fā)揮重要作用，通常包括乳腺病灶活檢、轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢、乳腺癌原發(fā)灶的消融治療、乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療、經(jīng)皮穿刺球囊輔助高劑量192Ir內(nèi)照射、經(jīng)動脈灌注化療和（或）栓塞、椎體成形術(shù)、經(jīng)皮穿刺125I粒子植入術(shù)、輸液港植入以及術(shù)后并發(fā)癥和腫瘤繼發(fā)疾病的處理等。晚期乳腺癌介入治療總原則和目標如下：把損傷小、效果好、恢復(fù)快的局部介入治療和全身治療有機結(jié)合，使病人獲得最大的生存獲益和最佳的生活質(zhì)量。本文就晚期乳腺癌中介入診療的進展進行闡述。

經(jīng)皮穿刺活檢在晚期乳腺癌中的價值

影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺技術(shù)安全、有效，已廣泛應(yīng)用。乳腺癌原發(fā)灶通常采用超聲引導(dǎo)下穿刺，轉(zhuǎn)移灶最常用的是CT引導(dǎo)下穿刺活檢。穿刺活檢具有診斷和鑒別診斷的重要價值，是制定治療方案、判斷預(yù)后的重要依據(jù)。根據(jù)2019年第5版歐洲腫瘤學(xué)會-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESO-ESMO）（ABC 5）中晚期乳腺癌指南[1]，如組織易?。ú煌K器、不同治療中心和不同的技術(shù)水平獲取組織的難易程度不同），尤其是第一次診斷為轉(zhuǎn)移時，推薦進行組織學(xué)檢查以明確診斷，并進行腫瘤生物學(xué)標志物[特別是雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）]等檢查。如轉(zhuǎn)移灶的腫瘤生物學(xué)標志物檢查結(jié)果與原發(fā)灶的不同，目前還不清楚按照哪一結(jié)果來制定后續(xù)的治療方案。局部活檢的原則如下：安全，取得足夠的組織。因此，優(yōu)先選擇骨與軟組織內(nèi)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進行活檢。肺內(nèi)病灶活檢的風(fēng)險較高，取得組織相對較小。肺穿刺出血的發(fā)生率約63.5%，嚴重出血的發(fā)生率約20.5%，對于出血風(fēng)險較高的病人可采用藥物預(yù)防性止血[4-5]。CT引導(dǎo)下的腫瘤組織活檢操作不難，建議操作者熟悉相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的概率，并學(xué)習(xí)如何及時有效處理相關(guān)并發(fā)癥，尤其是肺穿刺可能出現(xiàn)的咯血和窒息。

晚期乳腺癌原發(fā)灶的介入治療

對于初發(fā)為Ⅳ期乳腺癌的病人，目前的資料和指南都認同以下觀點：除骨轉(zhuǎn)移病人外，原發(fā)腫瘤切除與生存期延長無關(guān)[1]。通常采用全身系統(tǒng)治療以控制疾病，并在多學(xué)科的框架下，根據(jù)病人的個體情況治療。那些對全身治療高度敏感、寡轉(zhuǎn)移和腫瘤負荷小的病人，可達到完全緩解和長期生存。因此，對晚期乳腺癌原發(fā)灶的介入治療有較大價值[6]。

一、消融治療

晚期乳腺癌原發(fā)灶常用治療方法是手術(shù)切除和放射治療[1,6]。隨著全身治療效果的顯著改善，原發(fā)灶的處理也可改善病人總生存。腫瘤消融治療因損傷小、耐受性高、可重復(fù)、并發(fā)癥少及美容效果好等特點，已被越來越多的病人和?？漆t(yī)師所接受[6-7]。常用的消融方式有射頻消融、微波消融和冷凍消融。如病灶鄰近血管和神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，不適合以上幾種消融方法的特殊情況下，可采用不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融，又稱納米刀、陡脈沖等。

關(guān)于熱消融，Brkljacic等[7]報道，病灶直徑＜3 cm不愿或不能手術(shù)的病人，采用射頻消融安全有效。楊小青等[8]報道，采用微波消融，對病灶直徑＞5 cm的晚期乳腺癌也具有較好的局部控制效果。Beji等[6]報道17例有癥狀的晚期乳腺癌病人原發(fā)灶冷凍消融，顯示冷凍消融很適合晚期乳腺癌病人的姑息治療，尤其是局部控制或鎮(zhèn)痛效果。

IRE消融通過在細胞膜兩側(cè)施加高頻、高壓短脈沖直流電，在細胞膜上形成不可逆的納米級小孔，誘導(dǎo)細胞凋亡，達到腫瘤消融的效果。由于不產(chǎn)生熱，因此不損傷血管、神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，缺點是需全麻下進行[9-10]。

二、經(jīng)動脈灌注化療

20世紀六七十年代就開始外科手術(shù)動脈內(nèi)置管，經(jīng)內(nèi)乳動脈、鎖骨下動脈灌注化療。隨著Seldinger技術(shù)結(jié)合微導(dǎo)管，數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下經(jīng)動脈灌注化療已成為晚期乳腺癌的標準治療方法。且可采用多支血管灌注化療，提高化療效果。常規(guī)靜脈使用的化療藥均可經(jīng)動脈灌注化療。但最好與腫瘤科或外科醫(yī)師共同協(xié)商和選擇化療藥物，以提高腫瘤的局部化療效果，提高不能手術(shù)病人轉(zhuǎn)化為二期手術(shù)的成功率；或更好地控制腫瘤，提高生活質(zhì)量和總生存[11-13]。其適應(yīng)證如下：①局部晚期乳腺癌；②初始不能外科切除，通過灌注化療達到降期的效果，可行Ⅱ期手術(shù)切除；③晚期病人的姑息治療；④作為放療、靜脈及口服化療、靶向和（或）免疫治療、局部消融等多學(xué)科綜合治療中的一部分。其禁忌證如下：①嚴重心、腎、肝功能障礙；②惡病質(zhì)；③嚴重凝血功能障礙；④造影劑過敏。按照實體瘤療效評價標準 （response evaluation criteria in solid tumor,RECIST），灌注化療局部的完全緩解率為15%左右，部分緩解率70%左右[11-13]，穩(wěn)定率10%左右，部分病人效果不佳，其效果優(yōu)于靜脈化療。周韜等[14]報道，結(jié)合局部栓塞治療可提高療效。目前本院乳腺疾病診治中心對經(jīng)多學(xué)科團隊討論、有指征的病人，常規(guī)開展經(jīng)動脈灌注化療，取得較好的局部控制效果。

三、內(nèi)照射治療

內(nèi)照射治療原理是將數(shù)枚具有放射性的粒子通過介入技術(shù)放置在腫瘤所在區(qū)域，這些粒子會產(chǎn)生近距離放射線（如γ射線等）以殺傷或殺死腫瘤細胞。因粒子通常會長久留置在病人體內(nèi)，提供一種由內(nèi)而外的放射治療作用，故被稱為內(nèi)照射治療。目前125I粒子被廣泛應(yīng)用于前列腺癌、肺癌、肝癌等常見惡性腫瘤，療效顯著。但內(nèi)放射治療通常僅作為綜合治療的一部分，不單獨使用。放射性粒子植入一般用于腫瘤的降期，使不能手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的腫瘤，或使需行根治術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚斜Ｈ槭中g(shù)的腫瘤。Guirguis等[15]報道，多種粒子（包括125I）植入術(shù)可擴大乳腺癌手術(shù)的適應(yīng)證。該研究對156例病人的157個乳房先行兩種以上的放射性粒子植入術(shù)。在進行保乳手術(shù)時，124/157個（79.0%）乳房切緣為陰性。其中33個（21.0%）在術(shù)中進行多學(xué)科切緣評估后，在隨后的手術(shù)中行針對切緣的再切除。33個（21.0%）切緣接近或陽性，其中11個（7.0%）和10個（6.4%）分別行乳房全切或重復(fù)腫瘤切除術(shù)。12個（7.6%）未行再次切除。134/157個（85.4%）腫塊完整切除成功。89%的手術(shù)同時還行乳房整形重建。與125I相似的，可對乳腺癌提供內(nèi)照射治療作用的還有166Ho、192Ir、103Pd等。為解決放射性粒子植入后不能取出的問題，近年來科學(xué)家研制了可生物降解的166Ho陶瓷粒子[16]等。

晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移灶的介入治療

一、寡轉(zhuǎn)移灶的介入治療

寡轉(zhuǎn)移的定義尚未完全統(tǒng)一。比較一致的意見如下：為腫瘤負荷低的轉(zhuǎn)移性疾病，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、累及臟器和病灶大小有限度（轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量在5個以下，累及臟器在3個以下，最大病灶直徑小于5 cm），可接受局部治療以達到完全緩解狀態(tài)[1]，約占新診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例的10%。由于寡轉(zhuǎn)移是腫瘤的特殊狀態(tài)，對寡轉(zhuǎn)移灶的有效治療可使病人長期局部控制和無病生存[1,17-20]。

寡轉(zhuǎn)移的治療方式有外科手術(shù)、放射治療和影像引導(dǎo)下的消融治療。消融方式有射頻、微波、冷凍和納米刀消融，具有損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、局部控制率高及可重復(fù)的特點，目前已取得較好的臨床效果。具體采用哪種可根據(jù)病灶數(shù)目、大小、部位及與周圍重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系而定。對于腫瘤直徑小于4 cm，病灶少于5個的病人，均可采用影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融治療，其無進展生存期超過10個月[20]。對于孤立性轉(zhuǎn)移灶，接受積極局部治療（手術(shù)和消融）病人的生存率提高：10年和20年的 總生存率分別為82%和53%[21]。單器官受累的寡轉(zhuǎn)移病人，通過積極的局部治療，10年總生存率為73%，10年無進展生存率為42%[22]。

二、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的治療

乳腺癌出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位是肝臟、肺部和骨骼系統(tǒng)，常規(guī)采用全身治療，并結(jié)合局部介入治療。

（一）多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的介入治療

1.經(jīng)動脈灌注化療：化療藥的選擇和劑量同靜脈化療。Tewes等[23]報道，經(jīng)肝動脈的灌注化療安全有效，部分緩解率20%，穩(wěn)定率38.6%，進展率41.4%，為病人提供補救性治療方法。Aarts等[24]對176例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移病人共行599次絲裂霉素C肝動脈灌注化療。結(jié)果顯示，部分緩解率為15%，穩(wěn)定率43%，進展率17%，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期為7.8個月，總體比較安全。

2.經(jīng)動脈栓塞：如轉(zhuǎn)移性病灶的血供較豐富，可結(jié)合經(jīng)動脈的栓塞治療，栓塞材料有空白微球或載藥微球。

（二）多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的介入治療

多發(fā)肺轉(zhuǎn)移的介入治療經(jīng)驗和方法相對較少。目前包括本院乳腺疾病診治中心在內(nèi)的不少治療中心采用CT引導(dǎo)下125I粒子植入，有較好的局部控制效果，可嘗試。

（三）多發(fā)骨轉(zhuǎn)移

如有骨意外事件發(fā)生的可能，可采用經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)。目前不少中心采用經(jīng)皮穿刺125I粒子植入，也取得良好的局部治療、改善癥狀的效果。

晚期乳腺癌并發(fā)癥的介入治療

一、晚期乳腺癌出血

晚期乳腺癌的局部皮膚潰爛、化療和放療后，少數(shù)病例可出現(xiàn)間斷性或持續(xù)性出血，甚至大出血，嚴重影響生活質(zhì)量，甚至致死。數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下經(jīng)動脈栓塞或結(jié)合動脈灌注化療，或結(jié)合外用藥等有較好的局部控制效果，提高生活質(zhì)量、延長壽命[25-27]。

二、胸腔積液、腹水、疼痛

胸腔積液、腹水可采用引流、粘連劑和硬化劑注射，減少積液和改善癥狀。對于放、化療無效或放、化療后疼痛再發(fā)，常規(guī)藥物止痛效果不佳，可采用CT引導(dǎo)下神經(jīng)根阻滯和毀損，或125I粒子植入以減輕疼痛癥狀和減少止痛藥的用量，提高生活質(zhì)量。

晚期乳腺癌的介入治療與腫瘤免疫

免疫逃逸是腫瘤基本的特征之一，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療抵抗等諸多方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同腫瘤免疫逃逸的機制各異，免疫檢查點介導(dǎo)的功能性免疫細胞耗竭、抗原提呈功能減退及腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑制性腫瘤微環(huán)境等諸多因素在腫瘤誘導(dǎo)發(fā)生免疫逃逸中均發(fā)揮一定作用。如何恢復(fù)機體的免疫殺傷和監(jiān)視功能是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的發(fā)展方向。免疫治療不斷進展，促進乳腺癌免疫微環(huán)境的深入研究[28-29]。尤其是以免疫檢查點阻斷劑、細胞免疫治療為代表的免疫療法，給無法從傳統(tǒng)抗腫瘤治療手段中獲益的晚期病人生存預(yù)后帶來革命性提升[28-29]。

相較于手術(shù)切除腫瘤，介入性局部治療包括消融、栓塞和125I粒子植入等治療后的壞死腫瘤病灶可發(fā)揮類似“腫瘤疫苗”的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IRE明顯激發(fā)機體對腫瘤的特異性免疫系統(tǒng)[30]，對殺傷全身腫瘤細胞起重要作用。主要通過以下機制實現(xiàn)。

（1）改變腫瘤微環(huán)境：IRE消融后，腫瘤相關(guān)的免疫抑制被解除[31]，IgE介導(dǎo)和CD4+T細胞輔助的抗腫瘤過程增強。誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境從抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)[32]。

（2）釋放腫瘤抗原蛋白：使用IRE治療乳腺癌后，可破壞腫瘤細胞，并釋放腫瘤抗原，這些抗原可與特異性免疫系統(tǒng)結(jié)合，顯著減緩后續(xù)的腫瘤進展。IRE的非熱性特點，允許其在治療后盡可能多地保留并釋放未變性的腫瘤抗原和蛋白質(zhì)，優(yōu)于射頻消融和冷凍消融[33]。

（3）誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)：最新研究表明IRE可有效喚起CD8+T細胞免疫[34-35]，增加CD8+T細胞局部浸潤，從而誘導(dǎo)局部免疫調(diào)節(jié)。不僅促進原位腫瘤的消滅，還誘導(dǎo)全身效應(yīng)，抑制其他部位的潛伏病灶生長。IRE也可下調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）[36-38]，Treg細胞具有免疫抑制作用。在胰腺癌、腸癌、肺癌等多種腫瘤病人的外周血及瘤周存在較高水平的Treg細胞，使腫瘤細胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊。IRE治療后，體內(nèi)Treg細胞減少，有利于解除免疫抑制狀態(tài)。

（4）調(diào)動固有免疫：IRE誘導(dǎo)免疫源性細胞死亡后，可激活樹突細胞發(fā)揮抗原提呈作用[39]。IRE術(shù)后1 d，白細胞、中性粒細胞、單核細胞、自然殺傷細胞計數(shù)增加，淋巴細胞計數(shù)下降[29]。

總之，介入診療具有損傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)的優(yōu)勢，對晚期乳腺癌具有良好的局部治療效果，已被廣泛接受和應(yīng)用。再結(jié)合相應(yīng)的全身治療，可進一步提高病人的治療效果，且在改變腫瘤微環(huán)境、提高免疫治療效果上發(fā)揮新的功效。