陳益定，吳世杰

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺外科，浙江 杭州 310009）

乳腺癌是目前中國(guó)乃至全球女性發(fā)病率最高的癌癥，同時(shí)也是全球女性腫瘤死亡的首要原因[1-2]。乳腺癌具有較強(qiáng)的遺傳背景，5%～10%的病人由特定乳腺癌遺傳易感基因致病性胚系突變所致[3-4]。鑒于BRCA1和BRCA2的高外顯率，其是最早明確的乳腺癌易感基因。近年來(lái)，隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，更多中、低外顯率的乳腺癌易感基因被發(fā)現(xiàn)，如PALB2、CHEK2等，對(duì)遺傳性乳腺癌的診治有重要影響。遺傳性乳腺癌相較于散發(fā)性乳腺癌具有相對(duì)明確的致病機(jī)制以及獨(dú)特的臨床病理特征，如發(fā)病年齡早、對(duì)側(cè)/雙側(cè)乳腺癌發(fā)病率高和后代遺傳等。因此，針對(duì)遺傳性乳腺癌病人的診治與散發(fā)性乳腺癌有所不同。本文針對(duì)外顯率較高的BRCA1、BRCA2及PALB2基因，結(jié)合國(guó)內(nèi)、外人群研究數(shù)據(jù)，闡述遺傳性乳腺癌外科治療的相關(guān)進(jìn)展。

乳腺癌遺傳易感基因突變特征

一、BRCA1/2致病性胚系突變?nèi)橄侔?/h3>

國(guó)內(nèi)、外多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，BRCA1/2致病性胚系突變?cè)谌橄侔┤巳褐械耐蛔冾l率為5%～6%[5-7]。一項(xiàng)多中心乳腺癌病人大樣本數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)乳腺癌人群BRCA1/2致病性胚系突變頻率為5.5%（1 174/21 216）[8]。相較于非突變?nèi)橄侔┎∪?，BRCA1/2胚系突變病人總體表現(xiàn)出更早的發(fā)病年齡、更多的三陰性乳腺癌占比以及更高的組織學(xué)分級(jí)。此外，多項(xiàng)研究表明，BRCA1胚系突變與不良預(yù)后顯著相關(guān)，BRCA1胚系突變?nèi)橄侔┎∪讼噍^于非突變者無(wú)病生存期較短[6-7]。

對(duì)于健康女性，目前業(yè)已證實(shí)攜帶BRCA1/2致病性胚系突變顯著增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性大樣本研究數(shù)據(jù)顯示，攜帶BRCA1和BRCA2致病性胚系突變的健康女性至80歲時(shí)累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為72%和69%。同時(shí)研究表明，攜帶BRCA1和BRCA2致病性胚系突變的健康女性分別在30～40歲和40～50歲乳腺癌發(fā)病率顯著增加[9]。

二、PALB2致病性胚系突變?nèi)橄侔?/h3>

多項(xiàng)研究表明，PALB2是除BRCA1/2外胚系突變頻率較高的乳腺癌易感基因之一，其致病性胚系突變?cè)谌橄侔┤巳褐械耐蛔冾l率約為1%[10]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心大樣本乳腺癌人群數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)乳腺癌人群PALB2致病性胚系突變頻率為0.97%（160/16 501）；且PALB2突變與乳腺癌侵襲性的臨床病理特征顯著相關(guān)，相比于非突變病人，腫瘤直徑≥2 cm、三陰性乳腺癌以及淋巴結(jié)陽(yáng)性比例更高[11]。此外，PALB2胚系突變與乳腺癌病人不良預(yù)后顯著相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性大樣本研究顯示，PALB2胚系突變?nèi)橄侔┎∪?0年生存率為48.0%，而非突變?nèi)橄侔┎∪诉_(dá)到74.7%，死亡的校正風(fēng)險(xiǎn)比為2.27[12]。

對(duì)于攜帶PALB2致病性胚系突變的健康人群，PALB2突變顯著增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)來(lái)自21個(gè)國(guó)家524個(gè)家系的研究表明，攜帶PALB2致病性胚系突變?nèi)橄侔┌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約7倍，PALB2突變攜帶者至80歲時(shí)累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為53%[13]。

攜帶致病突變?nèi)橄侔┎∪说耐饪浦委?/h2>

一、BRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g(shù)方式選擇

（一）保乳手術(shù)的可行性

BRCA1/2胚系突變?nèi)橄侔┻x擇保乳手術(shù)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是相對(duì)于全切手術(shù)是否增加局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)、外研究表明，相較于全切手術(shù)，BRCA1/2突變?nèi)橄侔┻x擇保乳手術(shù)增加3～4倍局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，保乳手術(shù)與全切手術(shù)15年累積局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為 23.5%和 5.5%（P＜0.000 1）[14-16]。 進(jìn)一步研究明確，絕大部分復(fù)發(fā)事件實(shí)際為新發(fā)原發(fā)性乳腺癌，而并非原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)。此外，保乳手術(shù)與全切手術(shù)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題為是否影響預(yù)后。國(guó)外多中心大樣本乳腺癌研究（6 081例）以及國(guó)內(nèi)大樣本回顧性研究（8 396例）結(jié)論一致，BRCA1/2突變?nèi)橄侔┻x擇保乳與全切手術(shù)預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17-18]。因此，在腫瘤適合保乳手術(shù)并告知病人同側(cè)新發(fā)原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的前提下，BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪丝蛇x擇保乳手術(shù)。

（二）全切手術(shù)行保留乳頭乳暈皮下腺體切除術(shù)的可行性

保留乳頭乳暈皮下腺體切除術(shù)（nipple-sparing mastectomy,NSM）相比于傳統(tǒng)全切手術(shù)，能更大程度保留患側(cè)乳房外形，提升術(shù)后生活質(zhì)量。鑒于BRCA1/2突變?nèi)橄侔┆?dú)特的臨床病理特征，需充分考慮NSM對(duì)病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。國(guó)外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估26例行NSM的BRCA1/2胚系突變?nèi)橄侔┎∪恕Ｖ形浑S訪28個(gè)月，所有病人均未出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)。NSM最常見的術(shù)后并發(fā)癥為乳頭乳暈復(fù)合體壞死（7.3%）[19]。另一項(xiàng)研究納入51例行NSM的BRCA1/2胚系突變?nèi)橄侔┎∪恕Ｖ形浑S訪32.6個(gè)月，3例復(fù)發(fā)，包括1例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和2例腋窩復(fù)發(fā)。所有行NSM病人均未出現(xiàn)乳頭乳暈復(fù)合體局部復(fù)發(fā)[20]。

以上研究表明，對(duì)于合適的BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪耍蠳SM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較少。因此，在充分評(píng)估病人腫瘤大小、位置、淋巴結(jié)狀態(tài)以及病人意愿的前提下，BRCA1/2突變?nèi)橄侔┛蛇x擇行NSM。未來(lái)仍需更大樣本及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究提供更高級(jí)別的證據(jù)。

二、BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪藢?duì)側(cè)乳腺的干預(yù)

（一）患側(cè)全切病人對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除的可行性

BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪藢?duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相比于非突變?nèi)橄侔┎∪孙@著增加。研究表明，BRCA1和BRCA2突變攜帶者在確診乳腺癌后20年累積對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為40%和26%[9]。對(duì)于行全切手術(shù)的BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪?，?duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除術(shù)可作為干預(yù)手段。一項(xiàng)研究共納入117例行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除的BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪耍形浑S訪5.4年后僅出現(xiàn)1例浸潤(rùn)性乳腺癌，提示對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。目前關(guān)于對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除能否改善BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪祟A(yù)后仍存在爭(zhēng)議。部分研究顯示對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除顯著改善病人預(yù)后。但由于存在較多混雜因素影響，如行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除病人年齡相對(duì)較輕，未行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除病人乳腺監(jiān)測(cè)隨訪存在差異等，因此降低最終結(jié)果的可靠性[22]。對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除術(shù)對(duì)預(yù)后影響尚未明確，但其有效減少對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除術(shù)的創(chuàng)傷性，需充分考慮病人的年齡、乳腺癌家族史、臨床分期、預(yù)后、乳腺監(jiān)測(cè)隨訪依從性等因素，全面評(píng)估對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除術(shù)對(duì)BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪说墨@益。

（二）患側(cè)保乳病人對(duì)側(cè)乳腺的干預(yù)

患側(cè)行保乳手術(shù)的BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪?，顯著增加患側(cè)新發(fā)乳腺癌及對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦嚴(yán)密的乳腺監(jiān)測(cè)隨訪，包括乳腺超聲、乳腺X線攝影以及乳腺M(fèi)RI檢查。近年來(lái)研究顯示，在患側(cè)乳腺放療的同時(shí)行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性放療顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如一項(xiàng)以色列的研究共納入162例BRCA1/2突變?nèi)橄侔┎∪耍渲?1例行標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)及患側(cè)放療，另81例在標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性放療，中位隨訪58個(gè)月。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療組共有10例在平均隨訪32個(gè)月時(shí)新發(fā)對(duì)側(cè)乳腺癌，而對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性放療組僅有2例分別在隨訪80個(gè)月和105個(gè)月時(shí)新發(fā)對(duì)側(cè)乳腺癌（P=0.011）。該研究顯示，對(duì)于早期乳腺癌，在行保乳手術(shù)及術(shù)后放療的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，行對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性放療減少80%對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生[23]。未來(lái)仍需更大樣本及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究來(lái)進(jìn)一步明確對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性放療的有效性及安全性。

三、PALB2突變?nèi)橄侔┑耐饪浦委?/h3>

目前針對(duì)PALB2突變?nèi)橄侔┑耐饪浦委熒腥狈θ巳貉芯孔C據(jù)。根據(jù)相關(guān)指南推薦，對(duì)于適合保乳的PALB2突變?nèi)橄侔┎∪?，保乳手術(shù)是可選擇的手術(shù)方式。對(duì)于患側(cè)全乳切除的病人，充分考慮腫瘤大小、位置、淋巴結(jié)狀態(tài)以及病人意愿的前提下，NSM可作為PALB2突變?nèi)橄侔┎∪耸中g(shù)方式的選擇。針對(duì)PALB2突變?nèi)橄侔┎∪藢?duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除的獲益尚缺乏研究證據(jù)，相關(guān)手術(shù)需慎重對(duì)待。由于顯著增加的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，PALB2突變?nèi)橄侔┎∪送扑]行嚴(yán)密的乳腺監(jiān)測(cè)隨訪[24]。

攜帶致病突變健康人群的外科干預(yù)

對(duì)于攜帶BRCA1/2致病性胚系突變的健康女性，預(yù)防性雙乳切除術(shù)（bilateral risk-reducing mastectomy,BRRM）顯著降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究顯示，212例接受BRRM的BRCA1/2突變健康女性中位隨訪6.3年未發(fā)生乳腺癌，而358例未行BRRM的BRCA1/2突變健康女性中位隨訪4.1年共發(fā)生57例乳腺癌[25]。根據(jù)手術(shù)方式，BRRM可分為全乳房切除術(shù)、保留皮膚的乳房切除術(shù)（skin-sparing mastectomy,SSM）和 NSM。 NSM 相比于其他手術(shù)方式的關(guān)鍵問(wèn)題是剩余乳頭導(dǎo)管組織是否增加突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近期國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究共納入93例行BRRM的健康女性，其中59例為BRCA1/2突變（37例行NSM、22例行SSM），中位隨訪近10年無(wú)乳腺癌發(fā)生。該研究顯示預(yù)防性NSM和SSM的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。目前指南推薦行BRRM的BRCA1/2突變攜帶者優(yōu)先選擇NSM及Ⅰ期乳房重建術(shù)，在降低乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)最大程度保留乳房外形[27]。

對(duì)于攜帶PALB2致病性胚系突變的健康女性，目前尚缺乏BRRM對(duì)攜帶者產(chǎn)生獲益的人群研究證據(jù)，因此對(duì)于相關(guān)外科干預(yù)需慎重對(duì)待。

總結(jié)與展望

外科干預(yù)治療對(duì)于降低致病突變健康攜帶人群乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善遺傳性乳腺癌病人預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。但對(duì)于乳腺癌病人對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除以及BRRM的生存獲益等目前尚有爭(zhēng)議。此外，除BRCA1/2外的乳腺癌遺傳易感基因致病突變攜帶人群的外科治療仍缺乏研究數(shù)據(jù)。未來(lái)需更多的基礎(chǔ)研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為遺傳性乳腺癌的診治提供參考。