陳小松，沈坤煒，李宏為

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

乳腺癌是一種“全身性疾病”理論的提出與實(shí)踐，使其從單一的局部治療，發(fā)展到以手術(shù)為基礎(chǔ)，包含放療、內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療和免疫治療等的綜合治療模式[1]。進(jìn)入本世紀(jì)后，在綜合治療基礎(chǔ)上，筆者進(jìn)一步探索早期乳腺癌最優(yōu)診治流程和方案。

早期乳腺癌目前無(wú)明確的定義，本文提及的早期乳腺癌主要指可手術(shù)的非局部晚期乳腺癌。有關(guān)早期乳腺癌的手術(shù)治療，筆者評(píng)估在不影響療效的前提下，開(kāi)展手術(shù)治療的減法。對(duì)于腫瘤較大的乳腺癌病人，從最初新輔助治療縮瘤后保乳，到目前保乳整形手術(shù)的開(kāi)展，可提高保乳手術(shù)的比例。隨著腔鏡單孔微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，筆者可嘗試采用腋窩切口行腔鏡微創(chuàng)下保乳手術(shù)，可避免乳房表面切口，讓其術(shù)后具有更優(yōu)美觀效果。臨床腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node,ALN）陰性的早期乳腺癌病人，前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）活檢是首選。但既往研究發(fā)現(xiàn)，SLN陽(yáng)性的早期乳腺癌病人，其非SLN轉(zhuǎn)移率只有20%～40%，而對(duì)于這部分病人，是否都需行ALN清掃？ACOSOG Z0011和IBCSG 23-01等大型臨床研究證實(shí)，對(duì)于1～2枚SLN非結(jié)外轉(zhuǎn)移、計(jì)劃接受保乳和術(shù)后放療的病人，可安全豁免ALN清掃，目前已在臨床逐漸應(yīng)用[2～3]。ALN靶向定位（鈦夾、放射性核素碘粒子標(biāo)記[4]等）技術(shù)的發(fā)展和新輔助治療模式的應(yīng)用，醫(yī)師亦可在臨床ALN陽(yáng)性病人中，采用新輔助治療，尤其是三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）+病人，減少不必要的ALN清掃，從而降低上肢水腫和運(yùn)動(dòng)功能障礙等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

在全身治療方面，Ⅱ～Ⅲ期的TNBC或HER2+乳腺癌更多推薦行新輔助治療。對(duì)于未達(dá)到病理完全緩解（pathological complete remission,pCR）的病人：TNBC推薦卡培他濱強(qiáng)化治療[5]；HER2+推薦換用恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療[6]，可顯著改善病人的預(yù)后。KEYNOTE-522研究證實(shí)，TNBC在新輔助化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗PD-1抗體——帕博利珠單抗，可顯著提高pCR率和無(wú)事件生存率，已被臨床推薦使用[7]。在BRCA基因胚系突變的早期乳腺癌病人中[腫瘤直徑≥2 cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性或新輔助治療后非pCR的TNBC；或≥4枚ALN陽(yáng)性或新輔助治療后非pCR且CPS-EG（治療前臨床及治療后病理分期+雌激素受體狀態(tài)和組織學(xué)分級(jí)）≥3分的激素受體 （hormone receptor,HR）+/HER2-病人]，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymeras,PARP）抑制劑奧拉帕利輔助治療1年可顯著降低其復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，已被批準(zhǔn)用于臨床BRCA基因胚系突變高危乳腺癌的治療[8]。在HR+/HER2-高危乳腺癌病人中（N2～3；N1且至少有以下1項(xiàng)特征：腫瘤直徑≥5 cm，組織學(xué)Ⅲ級(jí)，或Ki-67≥20%），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4和 6（cyclin-dependent kinase，CDK4/6）抑制劑阿貝西利輔助治療2年可顯著降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其在Ki-67≥20%的病人中，目前已獲準(zhǔn)用于HR+/HER2-高危早期乳腺癌且Ki-67≥20%病人的輔助治療[9]。

在目前基于分子分型的乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)和治療方案選擇的基礎(chǔ)上，提高乳腺癌個(gè)體化治療的水平，可嘗試以下幾個(gè)途徑：①乳腺癌突變靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，如針對(duì)PI3KCA、ESR1、TP53等基因突變的靶向藥物。②以治療反應(yīng)為基礎(chǔ)的乳腺癌新型分子分型的研發(fā)和臨床應(yīng)用。③液體活檢技術(shù)的進(jìn)步和臨床應(yīng)用，可更好地預(yù)測(cè)腫瘤殘留負(fù)荷，并行疾病早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和干預(yù)，以期提高乳腺癌的治療效果。④新型乳腺癌臨床研究的開(kāi)展，特別是醫(yī)院、新藥研發(fā)企業(yè)和轉(zhuǎn)化研究團(tuán)隊(duì)等密切合作，從基于分子靶標(biāo)突變的“傘式”或“籃式”研究，到目前的平臺(tái)試驗(yàn)、自適應(yīng)設(shè)計(jì)以及單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（N-of-1）等，推動(dòng)有效新藥的臨床應(yīng)用。同時(shí)針對(duì)我國(guó)數(shù)量巨大的臨床診治病人，開(kāi)展高質(zhì)量的真實(shí)世界研究，從而提供貼近臨床實(shí)際的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。⑤開(kāi)展系統(tǒng)性生物學(xué)和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，更快推動(dòng)“From Bench to Bedside”的進(jìn)程，加速臨床診療新方案的應(yīng)用。⑥交叉學(xué)科的建立和合作，特別是人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)的飛速發(fā)展，有助于多維度了解和治療乳腺癌，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的精準(zhǔn)診治[10]。

早期乳腺癌從最初的解剖學(xué)分期，到目前分子分型指導(dǎo)下的臨床診治，治療效果有了提高。隨著新型臨床研究的開(kāi)展以及基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和影像組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用，可對(duì)乳腺癌進(jìn)行精準(zhǔn)診治，從而進(jìn)一步提高療效。