魏然，李富貴

（四川省自貢市第一人民醫(yī)院 肝膽外科，四川 自貢 643000）

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型（extranodal NK/T cell lymphoma-nasal type，ENKTL-NT）是一種起源于成熟NK細(xì)胞和NK樣T細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL），好發(fā)于鼻腔、腭部、鼻咽部、鼻竇等部位，也可少見于腎上腺、睪丸、肺等部位[1-3]。原發(fā)于肝臟的ENKTL-NT在原發(fā)性肝淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）中罕見。該病在東南亞和中南美洲發(fā)病率高，目前尚無關(guān)于兒童的流行病學(xué)資料。有研究顯示，該病與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相關(guān)[4]。因該病缺乏典型的診斷特征，臨床上認(rèn)識(shí)不足，常會(huì)導(dǎo)致診斷困難，甚至誤診?，F(xiàn)對(duì)四川省自貢市第一人民醫(yī)院收治的1 例原發(fā)性肝ENKTL-NT診治情況報(bào)道如下。

病例

患者男性，29歲，因“反復(fù)發(fā)熱1月余”于2017年5月首次入院?；颊呷朐呵?個(gè)月余無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴乏力，測(cè)體溫最高達(dá)38.9 ℃，自服“退熱藥”（具體不詳）后體溫略有下降，而后再度升高，無寒戰(zhàn)、黃疸、腹痛、腹脹、腹瀉，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐等癥狀。既往史無特殊。入院查體：T 38.0 ℃，P 110次/分，R 20次/分，BP 134/98 mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無瘀點(diǎn)、瘀斑，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。腹平軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝區(qū)無叩痛，肝肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3～5次/分，無雙下肢水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.21×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.17×109/L，血小板82×109/L；谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶73.4 U/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶112.0 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶70.0 U/L；降鈣素原＜0.05 μg/L；紅細(xì)胞沉降率10 mm/h；AFP、CEA、CA 125、CA 199等腫瘤標(biāo)志物均正常；乳酸脫氫酶（LDH）754.8 U/L。

輔助檢查：腹部增強(qiáng)CT（圖1）：肝右葉見約7.2 cm×5.7 cm×5.3 cm不均勻團(tuán)塊狀密度減低影，其內(nèi)見較多液化區(qū)，病灶邊緣可見輕度強(qiáng)化。腹部增強(qiáng)MRI（圖2）：肝左右葉交界區(qū)異常信號(hào)，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈不均勻高信號(hào)，DWI上呈稍高信號(hào)，周邊明顯，病灶邊界可見，增強(qiáng)掃描病灶邊緣強(qiáng)化較明顯，病灶中心見不均勻斑狀強(qiáng)化。病理檢查（圖3、圖4）：“肝臟”考慮為非霍奇金淋巴瘤，結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞性淋巴瘤，侵襲性。免疫組化：MPO（-）、CD34（-）、CD117（-）、CD21（-）、S100（-）、HNB45（-）、CD20（-）、CD3（+）、CDE138（-）、P-CK（-）。CD45（+）、CD20 CD3ε（+）、CD5（-）、CD30（-）、CD43（+）、CD56（+）、BG（+）、TIA-1（+）、PCK（-）、EMA（-）、Ki-67/MIB-1（+，70%）、EBER1/2（+）。PET/CT：咽、喉、雙側(cè)副鼻竇未見15F-FDG攝取異常增高。目前淋巴瘤累及范圍包括右側(cè)腋窩淋巴結(jié)及雙側(cè)腎周間隙軟組織結(jié)節(jié)；肝右葉及肝周糖代謝增高病灶傾向術(shù)后改變。

圖1 術(shù)前腹部增強(qiáng)CT：肝右葉見不均勻團(tuán)塊狀密度減低影，其內(nèi)見較多液化區(qū)，病灶邊緣可見輕度強(qiáng)化。

圖2 術(shù)前腹部增強(qiáng)MRI：肝左右葉交界區(qū)異常信號(hào)，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈不均勻高信號(hào)，DWI上呈稍高信號(hào)，周邊明顯，病灶邊界可見，增強(qiáng)掃描病灶邊緣強(qiáng)化較明顯，病灶中心見不均勻斑狀強(qiáng)化。

圖3 低倍鏡（HE，×100）下見肝臟內(nèi)結(jié)節(jié)狀病灶，擠壓周圍肝組織，有大片凝固性壞死，病灶由中等大小異性細(xì)胞組成。

圖4 高倍鏡（HE，×400）下見異性細(xì)胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)深，有核仁，胞漿少，有壞死核組織細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。

患者入院后先后經(jīng)多種抗菌藥物治療約2周后，患者仍反復(fù)高熱，考慮患者發(fā)熱原因不除外系肝腫瘤壞死液化伴感染所致的可能。于2017年6月15日在全麻下行中肝腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見肝Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段交界處一約9.0 cm×8.0 cm×7.0 cm腫瘤，質(zhì)地硬，剖面呈魚肉狀，邊界不規(guī)則，與周圍組織分界欠清，內(nèi)可見點(diǎn)狀壞死灶（圖5）。依據(jù)病理學(xué)檢查和免疫組化最終確診為ENKTL-NT Ⅳ期B組（CA分期）。

圖5 腫瘤質(zhì)地硬，剖面呈魚肉狀，邊界不規(guī)則，與周圍組織分界欠清，內(nèi)可見點(diǎn)狀壞死灶。

患者在完善PET/CT檢查排除鼻咽部及全身其他部位病變后，于2017年7月21日進(jìn)行GLIDE方案化療（吉西他濱1.4 g第1天、第5天；異環(huán)磷酰胺1.7 g第1～3天；地塞米松20 mg第1～4天；依托伯苷0.175 g第1～3天；培門冬酶5 000 U第4天、第11天），每次化療間隔30 d，共7 周期?；熃Y(jié)束后，考慮患者EBER1/2（+），與患者家屬溝通病情后，患者于2018年8 月3 日在外院行自體造血干細(xì)胞移植并在2018年9月8日開始IL-2 200萬U微量泵泵入qd×7 d，每次間隔23 d，共5周期。

患者隨診治療至術(shù)后18個(gè)月，因并發(fā)嗜血細(xì)胞綜合征出現(xiàn)休克、呼吸衰竭死亡。

討論

ENKTL-NT早期并無特異性臨床表現(xiàn)，患者常表現(xiàn)為惡性淋巴瘤“B”癥狀，常常因出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹脹、乏力等癥狀就診，另外一些少見的癥狀包括黃疸、納差、潮熱盜汗、體重下降、腹腔積液等[5]。該類疾病一般都缺少腫大淋巴結(jié)的證據(jù)[6]。

雖然患者LDH水平升高[7]，合并EBV感染[8]，影像學(xué)檢查等可以提供一定的診斷信息，但最終確診還需依靠病理及免疫組化分析。因ENKTL-NT呈黏膜下侵襲浸潤，部分病灶有明顯壞死，因此有時(shí)在影像學(xué)上難以將壞死和腫瘤進(jìn)行區(qū)分和辨別?；仡櫛静±脑\治過程，患者術(shù)前有高熱、LDH升高，同時(shí)影像學(xué)檢查亦符合肝ENKTL-NT表現(xiàn)，但由于患者病程中反復(fù)高熱，影像學(xué)檢查提示肝腫瘤內(nèi)見較多液化區(qū)，術(shù)前被誤診為肝腫瘤壞死液化伴感染，最終依靠術(shù)后病理和免疫組化確診。肝原發(fā)性ENKTL-NT需注意與以下疾病相鑒別。（1）肝細(xì)胞癌：此類患者常有肝炎病史，影像學(xué)檢查表現(xiàn)為典型的“快進(jìn)快出”，容易侵犯周圍的血管和膽管，并可伴有癌栓的形成，約70%的患者可有腫瘤標(biāo)志物AFP升高。而肝原發(fā)性ENKTL-NT影像學(xué)檢查無典型“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，同時(shí)不會(huì)不侵犯血管，通常AFP等腫瘤標(biāo)志物正常。（2）膽管細(xì)胞癌：此疾病影像學(xué)檢查如增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI等可見增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化，延遲期呈逐漸強(qiáng)化。肝原發(fā)性ENKTL-NT往往表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化。但由于肝原發(fā)性ENKTL-NT和膽管細(xì)胞癌都是乏血供型腫瘤，往往在影像學(xué)檢查上很難鑒別，最終確診需通過病理分析。（3）肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生：此疾病影像學(xué)檢查可見典型的中央疤痕，在增強(qiáng)掃描時(shí)可見中央疤痕呈明顯的強(qiáng)化。肝原發(fā)性ENKTL-NT的影像學(xué)檢查無中央疤痕，雖然部分中央壞死在CT平掃時(shí)可有類似疤痕的表現(xiàn)，但增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化[9]。（4）轉(zhuǎn)移性肝癌：此疾病常有原發(fā)腫瘤，同時(shí)影像學(xué)檢查表現(xiàn)為典型的“牛眼征”，與肝原發(fā)性ENKTL-NT的影像學(xué)檢查不同。

由于ENKTL正式確定為一個(gè)獨(dú)立的、臨床病理類型特異的疾病類種的時(shí)間較晚，且由于該病發(fā)病率低，其治療方案的選擇上很大程度取決于疾病進(jìn)展程度，同時(shí)患者是否能承受化療和（或）放療也會(huì)影響治療方案選擇[10]。放療在早期ENKTL的治療中是不可或缺的[11]。一項(xiàng)多中心的研究對(duì)通過左旋門冬酰胺酶為主的化療方案達(dá)到病情完全緩解的患者是否行放療進(jìn)行對(duì)比觀察，認(rèn)為單獨(dú)化療是導(dǎo)致局部失敗率高及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[12]。本病例原發(fā)于肝臟，屬于Ⅳ期，不推薦初治放療。本病例經(jīng)過手術(shù)治療，術(shù)后化療，在大劑量化療后采用自體干細(xì)胞移植作為挽救方案，將術(shù)后生存時(shí)間延長至18個(gè)月，高于文獻(xiàn)報(bào)道的中位生存期[13]。

綜上，ENKTL-NT作為一種臨床上相對(duì)少見的惡性腫瘤，其診斷因缺乏典型特征，具有一定難度。在診斷時(shí)需仔細(xì)詢問病史，詳細(xì)查體，仔細(xì)分析相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果，從多個(gè)方面進(jìn)行綜合的評(píng)估判斷。臨床上針對(duì)性質(zhì)不明確的肝臟占位、發(fā)熱難以控制同時(shí)伴有LDH水平升高時(shí)，應(yīng)警惕該病可能，需進(jìn)一步檢查有無合并EBV感染，做病原學(xué)檢查，必要時(shí)行病理活檢，以避免誤診及治療延誤。在治療方面應(yīng)以外科手術(shù)為基礎(chǔ)，與放療、化療、造血干細(xì)胞移植等多種治療手段相結(jié)合。