趙德昌， 張汝思， 楊龍君， 王功銘， 黃子睿， 溫穎聲， 郭光然， 張?zhí)m軍

肺癌是世界上最流行和最致命的癌癥之一，數(shù)據(jù)顯示肺癌導致的死亡人數(shù)超過乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌和腦癌的總和[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最主要的組織學類型，約占所有肺癌病例的85%[2]。目前，用于評價腫瘤病變范圍的TNM分期是評估NSCLC患者預后的最重要指標[3]。此外，年齡、性別、組織學類型和種族等其他因素對預后的影響也在相關的研究中得到證實[4]。與此同時，離婚率在過去的40年里呈上升趨勢，尤其在近20年，其上升更為明顯。研究顯示，自1960年到2010年間，離婚現(xiàn)象越來越普遍，且人們開始晚婚或不婚[5]。更有研究表明，婚姻狀況可以通過影響患者治療的依從性和經(jīng)濟水平來影響其健康狀況[6-7]。在乳腺癌[8]、胃癌[9]、胰腺癌[10]、原發(fā)性肝癌[11]及膀胱癌[12]的研究中，患者婚姻狀況對其預后的影響已得到證實。然而，婚姻狀況是否為NSCLC患者生存預后的影響因素仍然存在爭議[13-14]，值得探討。由美國國家癌癥研究所資助建立的SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)腫瘤數(shù)據(jù)庫，是世界公認的腫瘤患者隨訪數(shù)據(jù)權威來源之一，提供了多種癌癥的人口統(tǒng)計信息和癌癥特征。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫資料進行回顧性研究，并采用傾向性評分匹配(propensity score matching,PSM)方法控制混雜因素的影響，以探討婚姻狀況對NSCLC患者生存預后的影響。

1 資料與方法

1.1資料收集 收集SEER數(shù)據(jù)庫2010—2016年診斷NSCLC的患者相關數(shù)據(jù)。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)確診時間為2010—2016年；(3)僅確診原發(fā)肺癌的患者(ICD-O-3原發(fā)位點編碼：C340-343和C348-349)；(4)診斷為NSCLC的患者(ICD-O-3組織學編碼：大細胞癌8012、8013、8014，腺癌8140-8147、8250-8255、8310、8333、8470、8480、8481、8490、8550、8551，鱗癌8052、8070-8078、8083，腺鱗癌8560)。排除標準：(1)經(jīng)尸檢確診；(2)人口學和癌癥特征信息不完整；(3)組織學診斷為陰性；(4)治療信息不完整；(5)生存預后資料不完整；(6)隨訪時間<1個月?；谏鲜龊Y選標準，共篩選出58 424例患者，提取其年齡、性別、種族、婚姻狀況、組織學類型、分化程度、TNM分期、治療方式、生存狀態(tài)、生存時間等人口學和臨床病理特征。根據(jù)患者婚姻狀況將其分為已婚組(n=32 025)和未婚組(n=26 399)，其中喪偶及離異歸入未婚組。以總生存期(overall survival，OS)和癌癥特異性生存期(cancer specific survival,CSS)作為重要生存結果進行研究。

1.2統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0和R version 3.5.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用1∶1 PSM，匹配因素包括性別、年齡、種族、組織學類型、分化程度、分期、是否切除原發(fā)灶、是否切除淋巴結、是否行化療及是否行放療，并采用卡尺為0.000 1的最近鄰算法控制兩組患者的混雜因素。采用Kaplan-Meier法進行繪制OS和CSS的生存曲線，并采用log-rank檢驗進行組間比較。采用單因素和多因素Cox回歸分析，探討影響患者OS和CSS的風險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1PSM前兩組臨床資料比較 兩組性別、種族、組織學類型、分化程度、分期，以及切除原發(fā)灶、切除淋巴結、化療情況比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PSM前兩組臨床資料比較[n(%)]

2.2PSM前基于OS和CSS的生存分析結果 已婚組中位OS時間為26個月(95%CI：26～27個月)，未婚組中位OS時間為20個月(95%CI：19～20個月)。已婚組中位CSS時間為32個月(95%CI：31～34個月)，未婚組中位CSS時間為24個月(95%CI：24～25個月)。PSM前已婚組的OS和CSS情況優(yōu)于未婚組(P<0.05)。見圖1。

2.3PSM結果 傾向值分布直方圖顯示匹配后兩組分布近似(見圖2?)，個案抖動散點圖顯示匹配后兩組重疊性較好(見圖2?)，提示兩組PSM后的匹配結果較好，最終配對20 148對患者進行進一步分析。PSM后兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。已婚組的OS和CSS情況優(yōu)于未婚組(P<0.05)。見圖3。

圖1 PSM前兩組OS和CSS的生存曲線圖

?分布直方圖；?個案抖動散點圖

圖3 PSM后兩組OS和CSS的生存曲線圖

2.4PSM后基于OS和CSS的生存分析結果 已婚組中位OS時間為25個月(95%CI：24～26個月)，未婚組中位OS時間為22個月(95%CI：21～23個月)；已婚組中位CSS時間為31個月(95%CI：30～32個月)，未婚組中位CSS時間為27個月(95%CI：26～28個月)。

2.5PSM后基于OS和CSS的Cox回歸分析結果

未婚是NSCLC患者OS[HR(95%CI)：1.136(1.111～1.161)]和CSS[HR(95%CI)：1.118(1.092～1.144)]的獨立風險因素(P<0.05)。其余指標結果見表3，4。

表3 PSM后基于OS的Cox回歸分析結果

續(xù)表3

表4 PSM后基于CSS的Cox回歸分析結果

續(xù)表4

3 討論

3.1本研究基于SEER腫瘤臨床數(shù)據(jù)庫資料進行分析，結果表明已婚NSCLC患者的生存預后明顯優(yōu)于未婚患者。經(jīng)PSM校正混雜臨床病理特征后，已婚患者生存預后情況仍優(yōu)于未婚患者。Cox回歸分析結果也顯示未婚是影響NSCLC患者生存預后的風險因素。本研究的結論與以往其他類別癌癥的研究結果相似[8-12]。目前，關于婚姻狀況對NSCLC患者生存預后影響的文獻研究較少。Jatoi等[13]對1999—2006年診斷為NSCLC的5 898例患者進行分析，結果顯示不同婚姻狀況在生存或生活質量上沒有顯著差異。Siddiqui等[14]針對1 365例NSCLC患者的研究也同樣表明婚姻狀況不是一個獨立的預后影響因素。本文研究結論與他們的研究結果存在沖突有以下兩點原因：(1)本研究共入組58 424例患者，樣本量更大；(2)從時間維度上來看，本研究選取SEER數(shù)據(jù)庫覆蓋了美國28%在2010—2016年診斷為NSCLC的患者，更能反映現(xiàn)代社會婚姻狀況的最新趨勢。

3.2婚姻狀況對NSCLC患者生存預后的影響存在多種原因。首先，婚姻心理效應是其中最重要的因素之一。Holt-Lunstad等[15]研究發(fā)現(xiàn)，婚姻中的家庭支持對長期健康有顯著的積極影響。在中國，同樣有研究表明了婚姻中家庭、社會的支持可以減少女性產(chǎn)后抑郁的風險[16]。Shankar等[17]也進行了相關研究，結果顯示未婚狀態(tài)導致的相關的孤獨感受和孤立狀態(tài)可能會引發(fā)包括吸煙在內的多種不健康生活方式。此外，研究表明心理壓力會誘導相關介質的產(chǎn)生，促進腫瘤進展，對癌癥治療產(chǎn)生不利影響[18]。

3.3一項包括122項研究的Meta分析表明，婚姻和(或)同居狀態(tài)可以在一定程度上提高患者的治療依從性，且來自緊密家庭的患者比來自沖突家庭的患者被證實具有更高的依從性[19]。而低治療依從性會增加癌癥患者的病死風險[20-21]。

3.4本研究不足之處有以下幾點：(1)SEER數(shù)據(jù)庫中沒有記錄婚姻質量，因此無法進一步評估其對NSCLC生存的影響。(2)診斷NSCLC后患者婚姻狀況的變化在SEER數(shù)據(jù)庫中也無法獲得。(3)包括化療和放療的具體劑量等在內的其他治療資料沒有被記錄，這可能會對研究結果造成一定影響。(4)需要在本研究的基礎之上進一步探索包括家庭收入水平和醫(yī)療保險狀況在內的其他社會經(jīng)濟因素對生存預后的影響。

綜上所述，本研究顯示已婚NSCLC患者較未婚NSCLC患者有更好的生存結局。因此，對于未婚患者應加強監(jiān)測和隨訪，努力為未婚患者提供社會和心理支持，增加其積極情緒，以提高患者對治療的依從性，改善其生存預后。鑒于SEER數(shù)據(jù)庫的不足，未來可以采集更多不同地區(qū)的患者數(shù)據(jù)繼續(xù)對本研究結論進行驗證，并增加婚姻質量、治療具體劑量等指標納入分析。