葛曉華 趙小強(qiáng)

1 登封市人民醫(yī)院血液內(nèi)科(登封 452470)

2 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(洛陽(yáng) 471000)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是以病態(tài)造血、血細(xì)胞降低及髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常等為主要特征的獲得性造血干細(xì)胞病癥，約30%MDS患者可演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?acute myelogenous leukemia, AML)[1]。就本質(zhì)而言，MDS雖可視作類白血病，但多數(shù)患者終其一生未朝AML方向轉(zhuǎn)化，多持續(xù)表現(xiàn)為頑固性血細(xì)胞降低，而由此引發(fā)諸如感染、出血及貧血等一系列并發(fā)癥是導(dǎo)致MDS患者死亡重要因素[2]。而現(xiàn)階段研究尚未闡明MDS病因及起病機(jī)理，由此關(guān)于MDS特異性治療方案尚未統(tǒng)一意見。對(duì)此，根據(jù)MDS患者修訂的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(revised International Prognostic Scoring System,IPSS-R)[3]、年齡及機(jī)體狀況制定個(gè)體化實(shí)施方案為目前廣大學(xué)者所認(rèn)同主流觀點(diǎn)。譬如IPSS-R中低?；蚋啐gMDS患者，治療策略重點(diǎn)在于血細(xì)胞提高及生活質(zhì)量改善，由此，行支持治療為首要選擇方案。而針對(duì)諸如促紅生成素(erythropoietia, EPO)+集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)等細(xì)胞因子治療支持治療效果不佳，且病情進(jìn)展MDS患者，給予諸如沙利度胺、來(lái)那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑免疫治療，可一定程度增強(qiáng)機(jī)體免疫，并抑制新生血管生成，對(duì)于MDS病態(tài)造血改善有不錯(cuò)效果[4]?；谖覈?guó)國(guó)情考慮，于臨床應(yīng)用沙利度胺較為廣泛。而據(jù)有關(guān)研究指出，沙利度胺治療有效率約11%～56%[5]。故實(shí)際療效有所不足。而隨MDS研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，MDS發(fā)病與大量基因甲基化失活密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上發(fā)展的去甲基化藥物使MDS患者病情緩解成為可能[6]。地西他濱(decitabine, DAC)便為去甲基化藥物典型代表，可通過機(jī)體DNA甲基化過程逆轉(zhuǎn)作用，使得失活的抑癌基因得以激活，由此美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南于2006年批準(zhǔn)DAC用于MDS治療，而至2009年我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局亦批準(zhǔn)DAC可于臨床使用。不過單一DAC治療雖可初步獲得較好療效，且不良反應(yīng)可控，但于臨床應(yīng)用與預(yù)期療效有較大差距。而據(jù)有關(guān)研究表明，聯(lián)合用藥有助于提升MDS患者治療效果[7]。而DAC聯(lián)合沙利度胺治療于我國(guó)研究較少，故在療效、病態(tài)造血改善及不良反應(yīng)方面尚未得到有效的臨床研究證實(shí)?；诖?，筆者以此為切入點(diǎn)進(jìn)行研究，現(xiàn)獲一定收效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院自2014年6月—2020年5月收治的MDS患者為研究總體，行便利抽樣法選擇60例于收治期間行輸血、抗感染及諸如EPO+CSF等細(xì)胞因子治療效果不佳MDS開展研究，按完全區(qū)化原則設(shè)立對(duì)照組及觀察組，均30例。其中，對(duì)照組：男21例，女9例，年齡：40～73歲，均齡(58.46±9.35)歲；染色體核型：正常24例，異常6例；觀察組：男22例，女8例，年齡：41～75歲，均齡(59.31±9.46)歲；染色體核型：正常25例，異常5例。以上2組MDS患者性別、年齡及染色體核型等資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MDS有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且于我院采取病態(tài)造血觀察、骨髓穿刺檢查、免疫分型判別及基因突變?cè)\斷等方式確立為MDS；②年齡40～80歲；③研究獲經(jīng)批準(zhǔn)，患者及家屬知悉；排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究藥物過敏史；②伴發(fā)其他惡性腫瘤；③存在造血及免疫系統(tǒng)病癥；④精神或腦性障礙，難以配合研究進(jìn)行。

1.3 治療方法

患者于收治期間行輸血、抗感染及諸如EPO+CSF等細(xì)胞因子治療，均表現(xiàn)為無(wú)效及復(fù)發(fā)需另用其他藥物治療。對(duì)照組采用沙利度胺治療，予以初始劑量50 mg沙利度胺【國(guó)藥準(zhǔn)字：H32026130，廠商：常州制藥廠有限公司】于睡前口服，每周劑量逐步遞增50 mg，最大劑量不宜超過200 mg/d；觀察組沙利度胺治療同“對(duì)照組”，另聯(lián)合DAC進(jìn)行治療，第1～5 d予以初始劑量20 mg/m2DAC【國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140051，廠商：齊魯制藥(海南)有限公司】每隔8 h分3次靜脈滴注。采用骨髓細(xì)胞學(xué)等實(shí)施復(fù)查以明確DAC治療效果，若發(fā)揮有確切療效，繼續(xù)用藥。2組一療程均為28 d，持續(xù)治療2療程。于治療期間，密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能，若出現(xiàn)肝腎功能損害，給予托烷司瓊等肝腎保護(hù)藥物，若出現(xiàn)明顯貧血[血紅蛋白 (hemoglobin, HGB)<70 g/L]，給予濃縮紅細(xì)胞輸注；若血小板計(jì)數(shù) (platelet, PLT)<20×109/L，輸注機(jī)采血小板。此外，為避免TET2、RUNT等染色體異?；騊53基因突變致使疾病加重，應(yīng)定期(3個(gè)月)予以骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別有效評(píng)估治療效果。

1.4 觀察指標(biāo)

2組療效、血象相關(guān)指標(biāo)、病態(tài)造血改善情況及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。其中，根據(jù)經(jīng)修訂2006年國(guó)際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)，于8周后評(píng)估療效。①完全緩解(complete remission, CR)：于骨髓細(xì)胞(bone marrow cell,BMC)中，骨髓原始細(xì)胞(blast,bls)≤5%，各系細(xì)胞均成熟正常，于外周血(PB)中，HGB≥110 g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute neutrophil count, ANC)≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；②部分緩解(partial remission, PR)：于BMC中，bls較原先降低≥50%，但仍高于5%，于外周血中，標(biāo)準(zhǔn)同“CR”一致；③血液學(xué)改善(hematology improvemenit,HI)：Ⅰ、血紅蛋白反應(yīng)：以治療后HGB上升15 g/L(治療前HGB<90 g/L，需行紅細(xì)胞輸注MDS患者)，且每8周輸注量減少≥4 U視作血紅蛋白反應(yīng)改善；Ⅱ、中性粒細(xì)胞反應(yīng)：針對(duì)PLT處于20×109～100×109/L者，治療后凈增30×109/L，針對(duì)PLT<20×109/L者，治療后凈增>20×109/L，且增幅≥100%視作中性粒細(xì)胞反應(yīng)改善；Ⅲ、血小板反應(yīng)：針對(duì)ANC<1×109/L者，治療后凈增>0.5×109/L視作血小板反應(yīng)改善；④無(wú)效(no remission,NR)：無(wú)反應(yīng)或進(jìn)展均視作NR；總反應(yīng)率(overall response rate,ORR)=CR例數(shù)+PR例數(shù)+HI例數(shù)/總例數(shù)×100%。血象相關(guān)指標(biāo)：包括HGB、ANC、PLT及bls，HGB、ANC、PLT檢測(cè)采用日本希森美康XS- 500i全自動(dòng)血液分析儀，bls監(jiān)測(cè)采用美國(guó)貝爾曼庫(kù)爾特DxFLEX流式細(xì)胞儀。病態(tài)造血改善情況：以脫離輸血治療(T1)進(jìn)行評(píng)估，標(biāo)準(zhǔn)：(8周內(nèi))無(wú)需外界紅細(xì)胞輸注。預(yù)后轉(zhuǎn)歸：以IPSS-R、不良反應(yīng)及總生存時(shí)間(overall survival, OS)綜合評(píng)估： ①IPSS-R：計(jì)極低危、低危、中危、高危及極高危5組；②不良反應(yīng)：主要見于中性粒減少、骨髓抑制、感染、皮疹、嗜睡、瘙癢等，依照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所制定的毒性標(biāo)準(zhǔn)[9](version 3.0)予以程度劃分，共Ⅰ～Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，不良反應(yīng)越重；③OS：經(jīng)病例確診時(shí)間至末次隨訪時(shí)間，統(tǒng)計(jì)5年OS率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較

觀察組ORR為51.61%，與對(duì)照組的26.67%相比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組療效比較 [n=30，n(%)]

2.2 2組血象相關(guān)指標(biāo)比較

經(jīng)治療，2組PLT、HGB、ANC水平均見一定程度上升，bls水平則見下降，觀察組PLT、HGB、ANC相較于對(duì)照組更高，bls水平則更低(P<0.05)。

表2 2組血象相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 2組病態(tài)造血改善情況及預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較

于2020年6月截止隨訪，隨訪時(shí)間8～96個(gè)月，中位隨訪時(shí)間68個(gè)月。于治療及隨訪中行骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別均表現(xiàn)正常。關(guān)于病態(tài)造血改善情況，2組T1率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組IPSS-R預(yù)后評(píng)分整體優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組Ⅰ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組5年OS率為63.33%，相較于對(duì)照組的36.67%更高(P<0.05)。

表3 2組病態(tài)造血改善情況及預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較 (n=30)

3 討 論

MDS發(fā)病率約4/10萬(wàn)，于老年人群較為好發(fā)，與年齡呈明顯正相關(guān)，年齡越大，罹患MDS風(fēng)險(xiǎn)越高。由冷青學(xué)者[10]研究指出：我國(guó)每年新檢出MDS患者約30萬(wàn)，且隨我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)。考慮到MDS患者收治IPSS-R、年齡及機(jī)體狀況存在較大差異，依循個(gè)體化治療手段解決骨髓衰竭、并發(fā)癥及AML轉(zhuǎn)化等問題為現(xiàn)階段MDS治療重點(diǎn)。既往針對(duì)高齡及低危類型MDS患者以輸血、抗感染及EPO + CSF等細(xì)胞因子等支持治療為主，而應(yīng)用上述支持治療效果欠佳MDS患者，予以免疫抑制劑、去甲基化藥物等為國(guó)內(nèi)常用手段。其中，免疫抑制劑代表藥物中的沙利度胺，去甲基化典型藥物中的DAC已被諸多研究證實(shí)在MDS治療中獲有確切療效。由Ito T學(xué)者[12]便指出，既往具有致畸歷史沙利度胺，應(yīng)用于炎性疾病、多發(fā)性骨髓瘤及癌癥等臨床中可發(fā)揮較好療效，具體作用機(jī)制系于促進(jìn)mRNA的降解，由此諸如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性因子活性降低，且可通過抑制血管生成。而據(jù)Ye X學(xué)者[13]研究表明：低劑量DAC可能是治療MDS / MPN的有效方法，可改善身體癥狀，并對(duì)血液學(xué)進(jìn)行緩解。

而關(guān)于兩者聯(lián)用是否可改善MDS患者病態(tài)造血水平，并提升療效，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)研究未在此作深入研究。由王慧學(xué)者[14]應(yīng)用DAC聯(lián)合沙利度胺治療30例高危MDS患者研究指出，此聯(lián)合方式有助于降低外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上程序性死亡分子- 1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原- 4的表法，可進(jìn)一步使T細(xì)胞免疫功能提升，有助于抗腫瘤基因激活，從而抑制腫瘤分析擴(kuò)散。而由邱瑩玉學(xué)者[15]通過54例MDS患者應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合低劑量DAC治療研究表明，該聯(lián)合治療手段可取得較好療效。故上述研究觀點(diǎn)為本臨床對(duì)照研究實(shí)施依據(jù)，且筆者以療效、病態(tài)造血及預(yù)后轉(zhuǎn)歸方面開拓創(chuàng)新，進(jìn)行深入分析，旨在探討本聯(lián)合用藥策略療效及安全性。考慮到本文收治MDS患者年齡處于40～75歲之間，以老年人群占比較多，而老年MDS患者臟器功能缺失嚴(yán)重，且代償功能衰退，耐受性差，治療致死率較高，由此，在實(shí)施聯(lián)合治療過程中，筆者對(duì)藥物劑量嚴(yán)格把控。在給予沙利度胺治療，初始劑量為50 mg，且依據(jù)患者耐受性逐步遞增劑量，有助于避免劑量過高引發(fā)諸多不良反應(yīng)發(fā)生。而關(guān)于DAC劑量，根據(jù)國(guó)際FDA推薦20～25 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)，本文選取20 mg/m2聯(lián)合實(shí)施治療。由療效結(jié)果顯示：觀察組ORR為63.33%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的26.67%。提示地西他濱聯(lián)合沙利度胺可獲得更佳治療效果。且通過進(jìn)一步檢測(cè)血象及脊髓原始細(xì)胞結(jié)果顯示：2組經(jīng)治療PLT、HGB、ANC水平呈上升趨勢(shì)，bls顯下降趨勢(shì)，觀察組變化幅度均高于對(duì)照組。由此上述療效結(jié)果得到進(jìn)一步佐證。而具體分析原因在于[16- 17]：①沙利度胺可通過白介素- 10、白介素- 6等細(xì)胞因子釋放促進(jìn)，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，且通過抑制IκB激酶阻滯轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，TNF-α釋放降低，有助于癥狀改善，此外，還具有腫瘤微小血管生成抑制效果；②DAC作為一類2’-脫氧胞苷類似物，可經(jīng)修飾特異轉(zhuǎn)化為DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，低劑量下可很好發(fā)揮甲基化作用，激活沉默抗癌基因，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善病態(tài)造血癥狀；兩者聯(lián)合過程中具有協(xié)同之效，可增進(jìn)MDS治療效果。這與Zhao WH學(xué)者[18]研究呈較大相似性，其認(rèn)為相較于單一地西他濱治療方案，自身特殊活性及低毒性的免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺不失為一種良好聯(lián)合藥物選擇。而據(jù)李佳明學(xué)者[19]研究指出，采用DAC治療可MDS患者獲益，且有助于提高T1率，但較易出現(xiàn)感染、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。由本文結(jié)果顯示：觀察組T1率為33.33%，雖較對(duì)照組的16.67%稍高，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡茉蛳当狙芯繕颖具x取過少，此為本研究不足。而從IPSS-R預(yù)后結(jié)果來(lái)看，觀察組極低危、低危、中危、高危例數(shù)依次為1例、13例、13例及3例，相較于對(duì)照組的0例、5例、18例及7例顯著預(yù)后整體效果更好。而由不良反應(yīng)結(jié)果顯示，2組均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，DAC以骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少及感染多見，沙利度胺則多見瘙癢、皮疹及嗜睡等癥狀，聯(lián)合用藥過程中，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)稍高，但經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解，可見DAC聯(lián)合沙利度胺治療安全性所在。且由5年OS率來(lái)看，觀察組亦明顯高于對(duì)照組。綜合分析，較單一沙利度胺而言，DAC聯(lián)合沙利度胺治療預(yù)后轉(zhuǎn)歸效果更好。不過，在實(shí)施聯(lián)合治療過程中，需謹(jǐn)慎選用DAC及沙利度胺劑量，最佳服用劑量還需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。而本文研究不足之處在于：①基于我國(guó)國(guó)情考慮，免疫抑制劑未采用療效更為確切的來(lái)那度胺，無(wú)法探究來(lái)那度胺聯(lián)合DAC使更多MDS患者獲益；②研究樣本選取過少，故確切療效有待大樣本研究加以證實(shí)。除此之外，據(jù)Dhillon S學(xué)者[20]研究指出：Astex Pharmaceuticals公司已開發(fā)出一種地西他濱聯(lián)合西屈祖啶口服片劑，已于國(guó)外獲批使用，有望成為MDS、急性髓細(xì)胞性白血病等疾病首選治療藥物?，F(xiàn)關(guān)于該藥物臨床研究于多個(gè)國(guó)家陸續(xù)開展，這可能是以后MDS治療研究熱點(diǎn)所在。

綜上所述，應(yīng)用地西他濱聯(lián)合沙利度胺治療MDS，療效確切，且可改善血象指標(biāo)，擁有一定T1率，且預(yù)后轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)較好，可作推廣普及。