王美晨 朱繪繪 李照喜 史麗群 劉海珍 閔 賢 沈鈞康

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是乳腺癌患者重要的預(yù)后因素［1］，既往將腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)分為轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移患者多行腋窩淋巴結(jié)清掃，但可能發(fā)生上肢神經(jīng)損傷、水腫等并發(fā)癥。近年來，基于美國ACOSOG Z0011 試驗(yàn)、IBCSG 23-01 研究和AMAROS 的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究［2］，《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》建議乳腺癌T1～T2 期、1～2 個(gè)前哨淋巴結(jié)陽性、保乳術(shù)后、接受全乳放療患者可免行腋窩淋巴結(jié)清掃（2A 類推薦），其整體生存率不受影響［3］，這使腋窩的處理策略轉(zhuǎn)變到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷方面，負(fù)荷的分類或許更有利于臨床診治管理［4］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷是指腫瘤轉(zhuǎn)移灶占整個(gè)淋巴結(jié)的比例，可分為高轉(zhuǎn)移負(fù)荷和低轉(zhuǎn)移負(fù)荷［5］。自動(dòng)乳腺全容積掃查（automated breast volume scanning，ABVS）是在常規(guī)超聲檢查基礎(chǔ)上開展的乳腺三維立體超聲成像技術(shù)，其獲得的超聲影像信息更加豐富。本研究旨在探討基于ABVS 的乳腺癌超聲特征術(shù)前預(yù)測同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床個(gè)體化治療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2020年12月我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的女性乳腺癌患者106例（106個(gè)原發(fā)病灶），年齡24～78歲，平均（47.9±11.4）歲。其中浸潤性導(dǎo)管癌92例，浸潤性小葉癌6 例，原位癌3 例，乳頭狀癌2 例，髓樣癌、黏液癌、內(nèi)分泌癌各1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為原發(fā)性乳腺癌的女性患者；②未行輔助放、化療及內(nèi)分泌治療；③行乳腺癌保乳術(shù)或全乳切除術(shù)，經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌；④行腋窩淋巴結(jié)清掃及病理學(xué)檢查；⑤影像學(xué)檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行放、化療或內(nèi)分泌治療；②多發(fā)病灶患者；③乳腺假體置入術(shù)后；④妊娠期、哺乳期患者；⑤有乳腺手術(shù)史。106例患者根據(jù)術(shù)后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，分為低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組（≤2個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）60例和高轉(zhuǎn)移負(fù)荷組（≥3個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）46 例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.儀器：使用西門子Acuson S 2000 彩色多普勒超聲診斷儀，9L4和18L6淺表探頭，頻率分別為4～9 MHz和6～18 MHz；全容積圖像掃查使用14L5BV 探頭，頻率5～14 MHz；配備ABVS工作站。

2.方法：患者去枕平臥，充分暴露雙側(cè)乳腺和腋窩區(qū)域。先用淺表探頭以乳頭為中心進(jìn)行扇形掃查，再使用ABVS 寬頻探頭自動(dòng)掃查，根據(jù)乳腺大小選擇不同深度參數(shù)，每側(cè)乳腺常規(guī)掃查正中位、外側(cè)位和內(nèi)側(cè)位3 個(gè)切面。每一切面掃查結(jié)束后標(biāo)記乳頭位置，保存圖像并傳輸至ABVS 工作站，對影像數(shù)據(jù)自動(dòng)進(jìn)行三維重建。超聲特征描述依據(jù)2013年美國放射協(xié)會(huì)推薦的第5 版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），血流分級依據(jù)Adler 分級標(biāo)準(zhǔn)［6］分為0～Ⅲ級。記錄病灶最大徑、形態(tài)、邊緣、生長方位、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化、血流分級、冠狀面匯聚征、冠狀面蟲噬征、冠狀面高回聲暈、距乳頭距離（冠狀面病灶最內(nèi)側(cè)緣距離乳頭中心的距離）和距皮膚位置（縱斷面病灶最上緣距離皮膚下層的距離）。上述檢查及圖像判讀均由2 名具有主治及以上職稱的乳腺超聲檢查醫(yī)師在雙盲情況下獨(dú)立完成，結(jié)果不一致時(shí)，與第3 位主治及以上職稱醫(yī)師協(xié)商。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。將超聲特征進(jìn)行單因素及多因素二元Logistic回歸分析，建立乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的Logistic 回歸模型，行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價(jià)預(yù)測模型的校準(zhǔn)能力。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析該模型預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)的效能，計(jì)算曲線下面積。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、單因素分析

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組與高轉(zhuǎn)移負(fù)荷組超聲特征的單因素分析結(jié)果見表1 和圖1，2。兩組病灶最大徑、邊緣情況、距皮膚距離、距乳頭距離、冠狀面匯聚征、冠狀面蟲噬征及血流分級比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組超聲特征的單因素分析 例

圖1 高轉(zhuǎn)移負(fù)荷組超聲圖像（病灶大小2.1 cm×1.0 cm×1.2 cm）

圖2 低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組超聲圖像（病灶大小2.1 cm×1.1 cm×1.2 cm）

二、多因素二元Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲特征作為自變量，腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷作為因變量，進(jìn)行多因素二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示病灶最大徑＞2.0 cm、距皮膚距離≤0.2 cm、冠狀面匯聚征、冠狀面蟲噬征及血流分級Ⅱ～Ⅲ級均是預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.971、3.559、5.932、9.426、3.367，P=0.007、0.017、0.019、0.003、0.033）。見表2。建立Logistic 回歸方程為：Logit（P）=-4.402+1.604×最大徑＞2.0 cm+1.270×距皮膚距離≤0.2 cm+1.780×冠狀面匯聚征+2.244×冠狀面蟲噬征+1.214×血流分級Ⅱ～Ⅲ級。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，回歸模型預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷與實(shí)際腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.741，P=0.356）。

表2 預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的多因素二元Logistic回歸分析

三、ROC曲線分析

多因素二元Logistic 回歸模型以預(yù)測概率P=0.50作為閾值，其預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的敏感性71.7%，特異性81.7%，準(zhǔn)確率77.4%，曲線下面積為0.872（95%可信區(qū)間為0.806～0.939）。見圖3。

圖3 Logistic 回歸模型預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的ROC曲線圖

討論

研究［7］發(fā)現(xiàn)，單純評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否并不符合現(xiàn)代精準(zhǔn)治療的觀念。在ACOSOG Z0011 試驗(yàn)之后，國內(nèi)上海瑞金醫(yī)院也做了相關(guān)驗(yàn)證性研究［8］，認(rèn)為單純判斷腋窩淋巴結(jié)是否受累已經(jīng)不能滿足目前臨床需求，有必要對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷進(jìn)行量化，以輔助手術(shù)方案的選擇。ABVS 是在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，其掃查過程更客觀，可減少乳腺周邊、乳頭下方及較小病灶的漏診。同時(shí)，ABVS 工作站能準(zhǔn)確反映病灶數(shù)目、大小及其與導(dǎo)管和周圍組織的關(guān)系，以及病灶距皮膚和乳頭的距離。本研究對乳腺癌超聲特征進(jìn)行單因素和多因素二元Logistic回歸分析，探討基于乳腺癌超聲特征的Logistic 回歸模型在術(shù)前預(yù)測同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究單因素分析顯示，兩組病灶最大徑、邊緣情況、距皮膚距離、距乳頭距離、冠狀面匯聚征、冠狀面蟲噬征及血流分級比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。ABVS 可發(fā)現(xiàn)較小的乳腺病灶，本研究以2.0 cm 作為分界，發(fā)現(xiàn)最大徑＞2.0 cm 的病灶更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；另外，若病灶邊緣不光整（毛刺、成角、微小分葉），乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷更高。病灶邊緣不光整，出現(xiàn)“毛刺征”，冠狀面呈現(xiàn)匯聚征或蟲噬征，均是由于惡性病灶組織侵襲性生長，癌組織侵犯相鄰組織而逐漸向遠(yuǎn)處擴(kuò)散［9］。Cong 等［10］研究表明，病灶邊緣不光整越明顯，提示腫瘤細(xì)胞的浸潤性越強(qiáng)，病程發(fā)展越快，預(yù)示發(fā)生淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)越大。Bevilacqua 等［11］以病灶距乳頭2.0 cm 為界值進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乳腺中央?yún)^(qū)越靠近乳頭，乳腺癌更易發(fā)生同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分析原因主要是乳腺中央?yún)^(qū)淋巴管豐富，本研究與其結(jié)果相似。惡性病灶內(nèi)部及周邊血流信號多較豐富，腫瘤組織易侵入周圍淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致血管和淋巴系統(tǒng)走行雜亂，還可見穿插入腫瘤組織的血管。本研究高轉(zhuǎn)移負(fù)荷組血流分級Ⅱ～Ⅲ級占比較低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組更高（P=0.000），與呂小霞等［12］研究結(jié)果一致。

本研究進(jìn)一步對單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲特征進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，篩選出5 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別為病灶最大徑＞2.0 cm、距皮膚距離≤0.2 cm、冠狀面匯聚征、冠狀面蟲噬征、血流分級Ⅱ～Ⅲ級（OR=4.971、3.559、5.932、9.426、3.367，P=0.007、0.017、0.019、0.003、0.033）。乳腺癌病灶的大小反映了腫瘤的生長時(shí)間和生長速度，本研究為乳腺癌篩查回顧性研究，多數(shù)病灶直徑較小。Mori 等［13］研究顯示乳腺腫瘤中位直徑為3.5 cm，直徑越大越易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往研究［14］表明，腫瘤距皮膚距離較近，甚至皮膚受累與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的相關(guān)性，病灶淺層脂肪回聲增強(qiáng)、皮膚受累等多是由于乳腺皮下脂肪淋巴管豐富，癌細(xì)胞易浸潤，皮下淋巴管與腋窩淋巴結(jié)可能存在一定引流。本研究還納入了ABVS 冠狀面影像信息，發(fā)現(xiàn)冠狀面匯聚征和蟲噬征均是腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與鄭逢洋等［15］研究結(jié)論一致。匯聚征形成多由于惡性腫瘤組織侵襲性生長，侵犯相鄰組織而產(chǎn)生推擠牽拉，組織間相互糾集；蟲噬征為冠狀面圖像上類似蟲咬缺損的邊緣不規(guī)則表現(xiàn)，可伴有不完整的高回聲暈。為了維持腫瘤細(xì)胞的高代謝需求，腫瘤病灶容易新生滋養(yǎng)血管，與周圍組織存在復(fù)雜的吻合支，易侵及周圍淋巴系統(tǒng)，彩色多普勒?？商郊白咝须s亂、異常分布的豐富血流信號。本研究多因素二元Logistic 回歸分析顯示，血流分級Ⅱ～Ⅲ級也是腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究［10］結(jié)論一致。另外，邊緣不光整在多因素二元Logistic 回歸分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是病灶邊緣情況的分類描述重復(fù)性較差。

本研究對篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)回歸模型預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.741，P=0.356），說明回歸模型預(yù)測乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的準(zhǔn)確性較高。本研究ROC 曲線分析顯示，以預(yù)測概率P=0.50 作為閾值，其預(yù)測腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的敏感性71.7%，特異性81.7%，準(zhǔn)確率77.4%，曲線下面積0.872（95% 可信區(qū)間0.806～0.939），說明該模型具有較好的預(yù)測效能。既往研究［16］納入了病灶臨床病理分型和影像特征，建立預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型，ROC 曲線分析顯示該模型的曲線下面積為0.885（95%可信區(qū)間0.847～0.922）。本研究結(jié)論與其基本一致。

綜上所述，基于ABVS 的乳腺癌超聲特征Logistic回歸模型在預(yù)測同側(cè)腋窩淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移負(fù)荷方面具有較好的應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，今后需進(jìn)一步行前瞻性、多中心聯(lián)合試驗(yàn)，探討臨床病理和影像特征等因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷的關(guān)系。