朱小婭，楊曉東，王 源，徐洪海，張 穎，孟 剛

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)[1-2]，是一種慢性免疫性疾病，與遺傳、環(huán)境和腸道微生物等因素密切相關(guān)。其中我國的發(fā)病率位居亞洲前列且持續(xù)上升。該病無有效的治療手段，病情遷延不愈，緩解與復(fù)發(fā)交替，給患者和社會帶來極大的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔(dān)[3]。目前CD和UC的診斷缺乏金標準，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查和病理組織學(xué)或治療情況進行綜合分析[1]。盡管CD和UC在臨床表現(xiàn)上有所差異，但部分患者鑒別困難，特別是在發(fā)病早期，因此掌握UC和CD診斷要點、實現(xiàn)疾病早期診斷、提高診斷率成為亟待解決的臨床難題。本文回顧性分析429例IBD的臨床病理資料，探討鑒別CD和UC的獨立危險因素，并以此構(gòu)建鑒別診斷風(fēng)險預(yù)測模型，為UC和CD的鑒別診斷、選擇相應(yīng)的臨床治療提供支撐依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年1月～2021年6月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的429例IBD臨床資料，納入標準符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京)》[1]。排除標準：(1)臨床資料不完整；(2)已進行腸管切除手術(shù)患者；(3)年齡<14歲；(4)患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、腸結(jié)核、腸道白塞病、缺血性腸炎、放射性腸炎患者；(5)有新進感染患者，如肺部感染等；(6)病理符合IBD治療后改變。

1.2 方法查閱統(tǒng)計CD和UC患者的臨床資料包括患者性別、年齡、病程、疼痛部位、大便次數(shù)、是否便血、是否黏液便、體重有無減輕、是否腹脹，其中大便次數(shù)參考《改良Mayo評分系統(tǒng)》，分為三個等級：1～3次/天、4～6次/天、≥7次/天；病理病變情況：是否有肉芽腫、黏膜病變、病理潰瘍、腺體萎縮、杯狀細胞減少、隱窩膿腫、透壁壞死；腸鏡下病變部位：十二指腸至直腸；內(nèi)鏡下病變情況：是否有腸擴張、瘺管、潰瘍、糜爛、管腔狹窄、出血、連續(xù)性病變、多發(fā)息肉、隆起性節(jié)段性病變；住院時外周血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(shù)(WBC)、血清白蛋白(ALB)、血小板計數(shù)(PLT)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法對計量資料(n<2 000)進行Shapiro-Wilk正態(tài)檢驗，非正態(tài)分布樣本以M(P25，P75)表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗法。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗及校正χ2檢驗。將有統(tǒng)計學(xué)差異的變量納入多因素二元Logistic回歸分析模型(Forward：LR法，引入標準α=0.05，剔除標準α=0.10)進一步分析診斷CD的獨立危險因素，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。運用R軟件(R 4.1.1)和rms軟件包對二元Logistic回歸分析模型篩選的獨立危險因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。采用Bootstrap自抽樣法進行內(nèi)部驗證，通過計算一致性指數(shù)(C-index)確定模型區(qū)分度，通過構(gòu)建IBD中診斷CD的預(yù)測概率與實際發(fā)生概率的校準曲線進行一致性測試。通過繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)，計算曲線下面積評估模型的預(yù)測能力，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鑒別CD、UC的單因素分析本組429例IBD中，UC組249例，CD組180例，其特征性組織學(xué)形態(tài)見圖1、2；男性265例(61.77%)，女性164例(38.22%)，年齡21～54歲。UC和CD組患者計量資料不符合正態(tài)分布，故采用秩和檢驗結(jié)果示：年齡和PLT組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。CD和UC計數(shù)資料組間比較結(jié)果顯示：性別、疼痛部位、大便次數(shù)、便血、黏液便、十二指腸病變、空腸病變、回腸病變、回盲部病變、右半結(jié)腸病變、左半結(jié)腸病變、直腸病變、內(nèi)鏡潰瘍、糜爛、瘺管、病理潰瘍、管腔狹窄、出血、內(nèi)鏡下連續(xù)性病變、肉芽腫、隆起性節(jié)段性病變、腺體萎縮、杯狀細胞減少、隱窩膿腫、透壁壞死組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 CD和UC患者計量資料的比較[M(P25，P75)]

表2 CD和UC患者計數(shù)資料的比較[n(%)]

圖1 UC：A.黏膜固有層大量淋巴細胞與漿細胞浸潤、隱窩數(shù)目減少；B.隱窩結(jié)構(gòu)改變伴隱窩膿腫 圖2 CD：A.可見非干酪性肉芽腫形成；B.炎癥程度分布不均，呈局灶增強性炎癥改變，少量腺體分支

2.2 鑒別CD、UC的多因素分析多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：性別(女)、年齡、大便次數(shù)、便血、回腸病變、回盲部病變、出血、管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變、肉芽腫、隱窩膿腫均是診斷CD的獨立危險因素(P<0.05，表3)。

表3 鑒別診斷CD、UC的多因素分析

2.3 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建及評價根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建鑒別診斷CD、UC的列線圖預(yù)測模型(圖3)：對每項獨立危險因素進行打分：男性28分；年齡每增加5歲，列線圖模型評分減少7分；不存在血便為26分；大便次數(shù)4～6次/天為48分，大便次數(shù)1～3次/天為65分；存在回盲部病變?yōu)?8分；存在回腸病變?yōu)?4分；存在內(nèi)鏡下管腔狹窄為47分；不存在內(nèi)鏡下消化道出血為33分；存在隆起性節(jié)段性病變?yōu)?0分；不存在隱窩膿腫為46分；存在肉芽腫為85分，最后將各項得分相加的總分得出對應(yīng)的預(yù)測概率為IBD中診斷為CD的預(yù)測值，UC的預(yù)測值=1-CD預(yù)測值。應(yīng)用Bootstrap抽樣法對列線圖模型進行驗證(C-index=0.987)，提示該模型區(qū)分度良好；列線圖的校準曲線顯示診斷CD的預(yù)測概率與實際概率一致性良好(圖4A)；列線圖預(yù)測模型下ROC曲線下面積(AUC)為0.987(95%CI：0.979～0.995，圖4B)，提示具有較高的預(yù)測價值；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=3.449，P=0.903，表明該模型具有較好的校準度。

圖3 鑒別診斷CD與UC的預(yù)測模型列線圖

圖4 A.列線圖預(yù)測模型的校準曲線圖；B.列線圖模型預(yù)測鑒別CD、UC的ROC曲線

3 討論

近年來，IBD的患病率在亞洲地區(qū)不斷攀升，其中中國是亞洲IBD發(fā)病率最高的國家[4]。IBD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷難以依靠單一標準，病變早期鑒別CD和UC更是尤為困難。據(jù)文獻統(tǒng)計顯示，約10%的IBD患者未得到正確的診斷、分類，而在14%的CD和UC患者中，診斷甚至?xí)S著長期隨訪而改變[5]。因此，探究鑒別診斷UC和CD的獨立危險因素及其權(quán)重，并制作成列線圖模型進行診斷預(yù)測，為患者合理診療是亟待解決的臨床問題。

本研究回顧性分析了429例IBD的臨床病理資料，其中CD組中男性126例(70.00%)，約為女性54例(30.00%)的2.33倍，單因素分析顯示在CD與UC中，男性患病率均高于女性，這與文獻報道一致[6]。有學(xué)者研究顯示亞太地區(qū)CD男性的患病率比女性高36%～64%，而UC男性的患病率比女性高20%～42%；CD的發(fā)病年齡(中位數(shù)31歲)也比UC的發(fā)病年齡(中位數(shù)40歲)相對年輕[7]。本研究結(jié)果與之相仿，CD的發(fā)病年齡中位數(shù)為27.5歲，UC發(fā)病年齡中位數(shù)為44歲，以及本研究多因素分析顯示年齡每增加1歲，患CD的風(fēng)險降低0.057倍。另外，本研究結(jié)果表明大便次數(shù)、便血、出血為診斷UC或CD的獨立危險因素。有研究表明約95%的UC患者活動期都可見血便[8]。這可能由于UC的病變常始于直腸，而大便次數(shù)的改變可能與排便感受器位于直腸后壁，直腸黏膜受刺激后排便意識增加有關(guān)。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)亞洲人群CD病變部位最常見于回腸末端，而UC病變常見于直腸及左半結(jié)腸[4]，與本研究結(jié)果基本一致；且本研究多因素分析顯示回腸病變、回盲部病變均為鑒別兩者的獨立危險因素。關(guān)于CD與UC在結(jié)腸中的病變分布，國內(nèi)外研究結(jié)果鮮有一致；有文獻統(tǒng)計顯示，亞洲CD患者中約6%存在結(jié)腸區(qū)病變，顯著少于西方(30%～40%)[9]；而本研究中CD患者存在更高的右半結(jié)腸病變率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，需引起重視，特別是在診斷時應(yīng)多點取材，避免漏診。Julajak等[10]研究顯示，內(nèi)鏡下出現(xiàn)管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變時，更傾向于診斷為CD。本研究表明管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變?yōu)殍b別CD的獨立危險因素，這與文獻報道大致相同。

UC患者的標志性改變之一為腺體結(jié)構(gòu)紊亂的背景下出現(xiàn)隱窩基底部的中性粒細胞聚集，且有文獻表明隱窩膿腫為UC活動度分級的重要特征之一[11-13]；有學(xué)者研究認為，UC的腸黏膜炎癥病變可能與BCL-2、Gal-3陽性有關(guān)[14]。而在CD患者中，出現(xiàn)上皮樣肉芽腫或微小肉芽腫僅為13%～36%[15]，這對于診斷卻具有重要價值。本研究多因素分析結(jié)果顯示，存在肉芽腫及隱窩膿腫為CD的獨立危險因素。其中存在肉芽腫確診CD的風(fēng)險增加3.603倍，列線圖評分增加85分；而存在隱窩膿腫診斷CD的風(fēng)險減小1.975倍，可見肉芽腫及隱窩膿腫對鑒別UC和CD具有重要提示作用。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)透壁性炎在UC和CD鑒別中的作用，這與現(xiàn)有文獻報道不相符，可能是因為本研究病例總數(shù)有限，還需后續(xù)擴充病例數(shù)進一步研究。在臨床上，透壁性炎不僅在鑒別中有重要價值，還是CD手術(shù)治療的獨立預(yù)測因素[16]，而產(chǎn)生透壁性疾病行為的機制可能與IL-23R、ATG16L1基因突變有關(guān)[17]。

綜上所述，CD與UC在臨床上難以鑒別，本研究結(jié)合多方面因素綜合篩選出性別、年齡、大便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡下出血、回腸病變、回盲部病變、管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變、肉芽腫和隱窩膿腫為鑒別CD和UC的獨立危險因素，并對每個因素進行評分制作出預(yù)測性能良好的列線圖模型，這將有助于IBD患者的早期正確診斷和及時合理的治療。