張磊,錢辰肖,羅國君
腦卒中(stroke)因其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率而備受國內(nèi)外學者的關(guān)注。我國卒中的發(fā)病率為1 596/10 萬人,新增卒中病人為1 643/10 萬人,且每年以8.1%的速度遞增;年病死率為0.12%,在存活的病人中超過65%留下了不同程度的殘疾[1]。其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)占腦卒中病人的69.6%~70.8%[2]。
經(jīng)靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對安全的治療方法[3]。1995年美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(national institute of neurological disorders and stroke,NINDS)研究首次證實了符合適應證的AIS 病人在發(fā)病3 h 內(nèi)靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)溶栓的有效性和安全性[4]。2008年歐洲急性卒中協(xié)作研究(European cooperative acute stroke study,ECASS)-Ⅲ將AIS 的溶栓治療時間窗擴展至發(fā)病后4.5 h 內(nèi)[5]。因其可顯著改善急性缺血性卒中的預后而被卒中相關(guān)治療所推薦[6]。
然而,即便在時間窗內(nèi)被給予rt-PA 治療,仍有相當一部分病人遺留中至重度殘疾,甚至部分病人出現(xiàn)死亡??赡軐е蚂o脈溶栓后不良預后的因素有很多,目前仍存在許多爭議。如能在接診時及早識別這些因素并加以干預,就有可能改善這部分病人的預后,具有一定的現(xiàn)實意義。
1.1 一般資料連續(xù)納入2016 年1 月至2019 年1月在上海第六人民醫(yī)院金山分院神經(jīng)內(nèi)科進行單純靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人。納入的標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018 版)》[6];排除標準:存在靜脈溶栓治療的禁忌證;經(jīng)靜脈溶栓后接受動脈橋接機械取栓的病人;隨訪不合作的病人。
靜脈溶栓治療均應用勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的阿替普酶(rt-PA),按照指南規(guī)定的劑量為0.9 mg/kg,最大劑量90 mg,具體用法為:首劑總劑量的10%劑量予以靜脈注射(1 min),剩余90%劑量60 min內(nèi)微泵注射。靜脈溶栓過程中對血壓過高(收縮壓>185 mmHg,舒張壓>110 mmHg)的病人給予以烏拉地爾微泵降壓,使收縮壓維持于140~180 mmHg。24 h內(nèi)不予以抗血小板藥物治療。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料收集 使用統(tǒng)一的調(diào)查表收集這些溶栓病人的基本資料,包括:年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、與卒中相關(guān)的既往病史(包括吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、房顫、既往卒中史、抗血小板藥物應用史)、有無合并肺炎、有無顱內(nèi)出血、有無顱外出血、發(fā)病至靜脈溶栓時間(OTT)、到院至靜脈溶栓時間(DNT)、溶栓前血糖、血壓、血小板計數(shù)及中風嚴重程度評估量表(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表,NIHSS)評分等。其中,顱內(nèi)出血指溶栓后24 h頭顱CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血病灶,如無出血進一步觀察1周復查頭顱CT,如有出血仍定義為有顱內(nèi)出血。顱外出血指溶栓后24~48 h內(nèi)的非顱內(nèi)部位的出血,包括但不限于舌、牙齦、軀體皮膚黏膜、軟組織損傷等處的出血。
本研究共入組116例在上海市第六人民醫(yī)院金山分院行rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中病人,其中去除24 h內(nèi)自動出院2例,1 d內(nèi)轉(zhuǎn)院1例,信息登記不全1 例,納入最終研究共112 例。其中,男66例(58.93%),女46 例(41.07%);年齡范圍38~92 歲,年齡(69.33±10.20)歲。本研究經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院金山分院倫理委員會批準(jszxyy201901),所有病人或其近親屬均簽署知情同意書。
1.2.2 分組 在溶栓后90 d 對所有病人進行改良Rankin 量表(modified Rankin Scale,mRS)評分,以對病人發(fā)病后的日常生活能力進行評估,將0~2 分定義為預后良好組,3~5 分定義為預后不良,死亡定義為6分一并歸入預后不良組。
1.3 觀察指標對各組完成測評后,將統(tǒng)計表匯總,進行統(tǒng)計分析。
1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析。對計數(shù)資料以例(%)表示,組間差異分析進行χ2檢驗,不能滿足χ2檢驗的條件時,采用Fisher確切概率法,計算P值;計量資料中符合正態(tài)分布的采用t檢驗,以表示,不符合正態(tài)分布的或方差齊性差的樣本間差異應用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗,以M(P25,P75)表示;采用二元logistic 回歸分析不良預后的影響因素,分別將單因素分析中P<0.1 的因素納入回歸模型,得到比值比(OR)和95%CI,計算P值。檢驗水準α=0.05。
2.1 影響溶栓后90 d 預后的單因素分析按照溶栓后90 d 病人的mRS 評分,分為預后不良組及預后良好組。發(fā)現(xiàn)預后良好75 例(66.96%),預后不良37 例(33.04%)。兩組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內(nèi)出血、DNT、溶栓前NIHSS 評分等方面差異有統(tǒng)計學意義。而兩組間基線收縮壓、基線舒張壓、基線血糖、血小板數(shù)值等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)。見表1。
表1 急性缺血性腦卒中病人112例影響溶栓后90 d預后的單因素分析
2.2 影響溶栓后90 d 預后的多因素二元logistic 回歸分析將單因素分析中有P<0.1 的因素(包括:年齡、女性、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內(nèi)出血、DNT、溶栓前NIHSS評分)作為自變量,以是否預后良好(賦值:預后良好=0,預后不良=1)為應變量,納入二元logistic 回歸分析方程,進而判斷靜脈溶栓后預后不良的獨立影響因素。
結(jié)果顯示,有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化(OR=11.314,95%CI:1.033~123.96,P<0.05)及較高的溶栓前NIHSS 評分(OR=1.171,95%CI:1.073~1.278,P<0.05)與靜脈溶栓后90 d 預后不良呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。
表2 影響溶栓后90 d預后的多因素logistic回歸分析
經(jīng)靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對安全的治療方法,阿替普酶是目前唯一被推薦的一線藥物[6-7],然而在實際的臨床工作中我們發(fā)現(xiàn),有相當一部分AIS病人在時間窗內(nèi)給予rt-PA靜脈溶栓治療仍未能獲得良好的預后。影響靜脈溶栓后不良預后的因素有許多,在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及較高的溶栓前NIHSS 評分是病人90 d預后不良的獨立危險因素。
靜脈溶栓治療會增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化,尤其是有癥狀腦出血的發(fā)生率[8],后者指CT 顯示有明顯占位效應,梗死灶內(nèi)時有可見的,在時間順序上與臨床表現(xiàn)惡化密切相關(guān)的出血[9]。靜脈溶栓造成的腦出血是靜脈溶栓的最危險并發(fā)癥,會進一步加重病人腦組織損傷[10-12],影響病人的預后。有報道顯示,缺血性卒中病人溶栓后有癥狀腦出血發(fā)生率為2.4%~7.9%,其病死率為50%~80%,嚴重殘疾或死亡發(fā)生率90%[13]。本研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化(OR=11.314,95%CI:1.033~123.96,P<0.05)與靜脈溶栓后90 d 預后不良呈正相關(guān),提示顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是不良預后的獨立影響因子,也證實了如上論述。
NIHSS是用來評價卒中病人神經(jīng)功能缺損嚴重程度的量表工具,不僅能反映卒中嚴重程度,也是決定卒中預后的重要預測因素[14]。研究表明,靜脈溶栓使輕度卒中(NIHSS≤8分)病人的神經(jīng)功能改善更明顯,良好的比例增高更多,而針對重度卒中(NIHSS≥16分)病人良好的比例增高顯著減少[15]。這與重度卒中病人的核心梗死區(qū)往往范圍更大,血管再通產(chǎn)生神經(jīng)功能恢復的效應更低或重度卒中病人的血管閉塞在大血管,閉塞程度重,不易再通等因素有關(guān)。同時,溶栓前過高的NIHSS 也大大增加了溶栓后出血的風險,導致不良預后比率的增加。蔣海飛等[16]研究表明,溶栓前NIHSS 評分>20 分者溶栓后出血的發(fā)生率明顯高于溶栓前NIHSS 評分≤5分者。本研究發(fā)現(xiàn)預后不良組的基線NIHSS 評分為18 分(14~22.5 分),遠高于預后良好組的7 分(5~13 分),通過多因素logistic 回歸分析,也證實更高的溶栓前NIHHS評分是不良預后的獨立影響因子。
部分研究發(fā)現(xiàn),高齡、高基線血糖水平、高基線纖維蛋白原、低血尿酸水平等與rt-PA靜脈溶栓不良預后也密切相關(guān)[17-19]。本研究中,單因素分析預后不良組與預后良好組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎等方面差異有統(tǒng)計學意義,但多因素回歸分析差異無統(tǒng)計學意義,考慮可能與樣本量偏少造成的偏倚等因素有關(guān)。張磊等[15]通過分析病人靜脈溶栓后血壓變異性參數(shù),發(fā)現(xiàn)早期血壓及部分血壓變異性參數(shù)與不良轉(zhuǎn)歸密切相關(guān),張玉敏等[20]通過分析不同TOAST 分型急性腦梗死行阿替普酶靜脈溶栓治療后的神經(jīng)功能缺損程度,發(fā)現(xiàn)不同TOAST 分型與預后密切相關(guān)。提示影響靜脈溶栓病人預后的因素較多,目前仍有未知的潛在性因素有待于進一步研究證實。
本研究尚有一些局限性,如:本研究是單中心研究;未納入部分實驗室檢測指標;未對卒中病因及不同分型與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系進行比較分析等。