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        卵巢交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤4例臨床病理觀察

        2022-04-04 07:09:24黃勇杰曾思紅黃彩燕周艷羅楓
        安徽醫(yī)藥 2022年4期
        關(guān)鍵詞:樣癌交界腺體

        黃勇杰,曾思紅,黃彩燕,周艷,羅楓

        卵巢上皮性腫瘤分為良性、交界性及惡性三類。其中交界性腫瘤分為漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、透明細(xì)胞腫瘤、漿-黏液性腫瘤及Brenner腫瘤等。卵巢交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤(endometrioid borderline ovarian tumour,EBT)少見(jiàn),發(fā)病率在交界性腫瘤中處于第3 位,約占卵巢所有上皮性腫瘤的0.2%[1]。生物學(xué)行為介于良性的子宮內(nèi)膜樣囊腫或子宮內(nèi)膜樣囊腺瘤與惡性的子宮內(nèi)膜樣癌之間。本研究通過(guò)對(duì)4 例EBT 的回顧性分析,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),借此加深認(rèn)識(shí),避免誤診及過(guò)度治療。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院2012 年1 月至2019 年9 月診斷EBT 共4 例。4 例病人因不規(guī)則陰道出血、下腹脹痛或發(fā)現(xiàn)盆腔占位入院。年齡范圍37~75 歲。其中3 例為單側(cè)(均為右側(cè))卵巢發(fā)病,1例雙側(cè)卵巢(左側(cè)為EBT)及宮腔均見(jiàn)腫物。血清學(xué)檢查提示CA125 均升高,約35.9~1 832 U/mL(正常范圍0~35 U/mL)。4個(gè)病例均行子宮及雙附件切除術(shù),其中3例行盆腔淋巴結(jié)清掃,術(shù)后標(biāo)本均送病理科檢查。見(jiàn)表1。

        1.2 方法標(biāo)本均用10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,行常規(guī)HE染色,切片厚度約3 μm。免疫組化染色采用EnVision 兩步法。免疫組化一抗角蛋白(CK)、角蛋白7(CK7)、糖類抗原(CA125)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、波形蛋白(Vimentin)、蛋白質(zhì)53(P53)、Wilms腫瘤蛋白1(WT-1)等均為北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品,增殖指數(shù)(Ki-67)為羅氏公司產(chǎn)品。上述抗體均為即用型抗體,并設(shè)陰性和陽(yáng)性對(duì)照。

        1.3 結(jié)果分析免疫組化陽(yáng)性判定原則:根據(jù)各一抗抗體的著色位置不同,分別以胞質(zhì)、胞膜或胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒判斷為陽(yáng)性,否則為陰性。

        2 結(jié)果

        2.1 巨檢4 例腫瘤長(zhǎng)徑范圍為7.5~13.0 cm,囊性或囊實(shí)性,囊內(nèi)可含灰褐色液體,實(shí)性區(qū)灰白、灰黃或者灰褐色,質(zhì)中。

        2.2 鏡檢低倍鏡下均可見(jiàn)豐富的纖維性間質(zhì),其內(nèi)可見(jiàn)增生的子宮內(nèi)膜樣腺體,排列紊亂且擁擠,部分腺體背靠背,部分呈篩狀結(jié)構(gòu),上皮細(xì)胞輕度或中度不典型性,部分區(qū)域腺上皮復(fù)層化。其中例1 部分區(qū)域腺上皮呈小簇狀或微乳頭狀增生。例2可見(jiàn)多灶上皮重度不典型,局部區(qū)域腺體融合呈篩狀結(jié)構(gòu),浸潤(rùn)間質(zhì),但范圍尚不足5 mm,另見(jiàn)子宮內(nèi)膜樣腺纖維瘤區(qū)域;對(duì)側(cè)卵巢及子宮宮腔均見(jiàn)低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌。例3并發(fā)同側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜樣囊腫,腺體內(nèi)見(jiàn)桑葚樣鱗狀化生灶,另見(jiàn)盆壁子宮內(nèi)膜異位病灶。4個(gè)病例均切除子宮,其中例1合并子宮內(nèi)膜單純性增生癥,例2合并子宮內(nèi)膜樣癌(無(wú)肌層浸潤(rùn)),例3合并子宮內(nèi)膜息肉。例1、例2、例3送檢盆腔淋巴結(jié)均未見(jiàn)腫瘤或癌轉(zhuǎn)移。見(jiàn)表1,圖1。

        圖1 EBT的組織病理形態(tài)及免疫組織化學(xué):A為腫瘤內(nèi)見(jiàn)豐富的纖維間質(zhì)及增生的子宮內(nèi)膜樣腺體,腺體排列紊亂、擁擠,細(xì)胞具輕度或中度不典型性(HE×50);B為可見(jiàn)密集(右上)或稀疏(左下)區(qū)域(HE×100);C為部分區(qū)域腺上皮呈小簇狀或微乳頭狀增生(例1,HE×100);D為腺體伴鱗狀(桑葚樣)化生(例3,HE×200);E為局灶區(qū)域腺體融合、成篩狀結(jié)構(gòu),腺上皮細(xì)胞核大、圓形,可見(jiàn)核仁,呈上皮內(nèi)癌變,并浸潤(rùn)間質(zhì),范圍約4mm(例2,HE×400);F、G為腺上皮細(xì)胞PR、ER(+)(HE×200),H為腫瘤細(xì)胞Vimentin部分(+)(HE×100)

        2.3 免疫組織化學(xué)交界性腫瘤區(qū)域CK、CK7、ER、PR、CA125 均(+),Vimentin 部分(+),Ki-67 約5%~25%(+);P53約5%~10%(+),WT-1(-)。

        2.4 病理診斷及隨訪4 例隨訪時(shí)間范圍為7 個(gè)月至7.5年不等,其中例2因合并對(duì)側(cè)卵巢及宮腔低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌,故術(shù)后多次輔助化療。目前4 個(gè)病例均無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象。見(jiàn)表1。

        表1 卵巢交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤(EBT)4例臨床資料

        3 討論

        EBT或非典型增殖性子宮內(nèi)膜樣腫瘤(APET)不同于宮內(nèi)膜樣癌,它通常缺乏破壞性的間質(zhì)浸潤(rùn)和/或融合性生長(zhǎng)的腺體。既往曾使用過(guò)低度惡性潛能的子宮內(nèi)膜樣腫瘤等術(shù)語(yǔ)[1],借此區(qū)別于高分化的子宮內(nèi)膜樣癌,但目前已不推薦使用。臨床上EBT少見(jiàn),近五年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不多[2-3],多發(fā)生于中老年婦女,年齡范圍為42~62歲,但年輕未生育婦女亦可發(fā)病。臨床癥狀常無(wú)特異性,大多表現(xiàn)為盆腔包塊,亦可表現(xiàn)為陰道或子宮出血、腹部墜脹或腹痛等。但需注意的是,出血作為主訴癥狀可能比卵巢其他類型的交界性腫瘤出現(xiàn)的概率更大,這可能是常合并有子宮內(nèi)膜病變的緣故[4]。大多數(shù)腫瘤單側(cè)卵巢發(fā)病,但仍有4%左右的病例雙側(cè)同時(shí)發(fā)病。EBT通常發(fā)生并局限于卵巢內(nèi),亦有發(fā)生于睪丸或輸卵管系膜等[5-6]。

        形態(tài)學(xué)上,EBT 包括腺纖維瘤樣型和囊內(nèi)生長(zhǎng)型兩個(gè)類型[7],前者鏡下可見(jiàn)大量增生的子宮內(nèi)膜樣腺體分布于豐富的纖維間質(zhì)中,呈腺纖維瘤樣結(jié)構(gòu),腺體顯著增生時(shí)出現(xiàn)擁擠、背靠背等結(jié)構(gòu),但不呈現(xiàn)破壞性生長(zhǎng)模式,腺上皮細(xì)胞具有輕度或者中度不典型性;后者腺上皮則呈絨毛狀管狀腺瘤樣結(jié)構(gòu)表現(xiàn),可見(jiàn)寬大的纖維血管軸心,細(xì)胞復(fù)層化、層次不一[8]。小部分病例上皮細(xì)胞可出現(xiàn)如核大而圓、核漿比明顯增高、核分裂像易見(jiàn)等重度不典型增生的特點(diǎn)時(shí),此時(shí)宜診斷為EBT 伴上皮內(nèi)癌。部分病例出現(xiàn)腺體融合或者篩狀結(jié)構(gòu),但病灶限于5 mm 以內(nèi),應(yīng)診斷為EBT 伴間質(zhì)微浸潤(rùn);若病灶5 mm 以上,宜診斷為子宮內(nèi)膜樣癌。臨床上,64%的病例可伴發(fā)卵巢子宮內(nèi)膜樣囊腫或者其他部位的子宮內(nèi)膜異位癥,39%的病例可伴有子宮內(nèi)膜增生和(或)子宮內(nèi)膜癌。增生的腺體內(nèi)鱗狀(桑葚樣)化生常見(jiàn),有時(shí)占據(jù)腺體面積大部分而呈現(xiàn)出實(shí)性結(jié)構(gòu),此時(shí)應(yīng)與浸潤(rùn)性病灶鑒別,可借助于CK5/6、P63等免疫標(biāo)志。免疫組化上,增殖的腺體CK、CK7、ER、PR 及CA125均陽(yáng)性,Vimentin 表達(dá)不定,P53 少數(shù)表達(dá),WT-1 陰性,增殖指數(shù)Ki-67不高(約5%~10%)。

        EBT 常并存卵巢子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜樣囊腫和子宮內(nèi)膜樣腺纖維瘤等[1,9]。同樣的情況亦可出現(xiàn)于低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌中。本研究報(bào)道的4個(gè)病例中,有1例以子宮內(nèi)膜樣囊腫為主要背景,局部區(qū)域出現(xiàn)EBT;1 例見(jiàn)子宮內(nèi)膜樣腺纖維瘤,部分區(qū)域見(jiàn)EBT 伴上皮內(nèi)癌,局部伴間質(zhì)微浸潤(rùn),且伴發(fā)對(duì)側(cè)卵巢及子宮的低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌。因此卵巢子宮內(nèi)膜樣腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,可能存在“子宮內(nèi)膜異位癥伴上皮增生或子宮內(nèi)膜樣囊腫→不典型增生或交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤→高分化子宮內(nèi)膜樣癌”的轉(zhuǎn)變過(guò)程[10]。前者是后者的前驅(qū)病變,這一觀點(diǎn)在基因水平上得到一定程度的證實(shí)。目前對(duì)子宮內(nèi)膜樣癌的基因研究報(bào)道較多,發(fā)現(xiàn)約16%~38%病例中,β-catenin 介導(dǎo)的Wnt 信號(hào)途徑失調(diào);14%~21%存在腫瘤抑制基因PTEN 的失活突變;20%出現(xiàn)PI3K 信號(hào)激活、PIK3CA 活化突變;30%發(fā)生ARID1A 失活突變;13%~20%存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,常伴有hMLH1 或hMSH2 的表達(dá)缺失。KRAS 和BRAF 的活化突變亦有報(bào)道。另外,P53 突變同樣見(jiàn)于超過(guò)60%的子宮內(nèi)膜樣癌中,但通常為高級(jí)別腫瘤。在對(duì)子宮內(nèi)膜樣癌及其相鄰的形態(tài)正常的子宮內(nèi)膜樣囊腫上皮的研究中,均檢測(cè)到ARID1A 突變和PIK3CA 突變以及PTEN 雜合性缺失,提示這些基因改變?cè)谀[瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。關(guān)于EBT 基因改變的研究報(bào)道甚少,這與其發(fā)病率低有密切關(guān)系。Nakamura 等[11]對(duì)2 例EBT 進(jìn)行分析報(bào)道,其中一例為腺纖維瘤樣型,可觀察到PTEN 和ARID1A 突變。另一例與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān),未發(fā)現(xiàn)ARID1A 突變,而PI3K/AKT 信號(hào)通路僅在EBT 區(qū)域被激活;但盡管如此,在交界性腫瘤及無(wú)上皮不典型增生的子宮內(nèi)膜異位區(qū)域中均發(fā)現(xiàn)PTEN 突變。從這一結(jié)果可猜測(cè),PTEN 突變可能是EBT 腫瘤發(fā)生的早期事件,而其他基因的突變則在激活PI3K/AKT 信號(hào)并誘導(dǎo)EBT 向浸潤(rùn)性癌的發(fā)展過(guò)程中起必需作用。

        鑒別診斷上,EBT 需要與良性或惡性的上皮性腫瘤鑒別。(1)子宮內(nèi)膜樣囊腫:2014 年WHO 將其歸類為腫瘤,呈囊性,表現(xiàn)為間質(zhì)上方內(nèi)襯覆子宮內(nèi)膜樣上皮,細(xì)胞通常異型性不明顯;吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞、假黃瘤細(xì)胞和纖維化具有特征性。但EBT 亦可伴有子宮內(nèi)膜異位囊腫,因此需對(duì)送檢標(biāo)本進(jìn)行充分觀察與取材,排除局灶區(qū)域存在的交界性腫瘤病灶。(2)子宮內(nèi)膜樣囊腺瘤、腺纖維瘤和漿液性腺纖維瘤:大體形態(tài)與腺纖維瘤樣型EBT 相似,鏡下見(jiàn)子宮內(nèi)膜樣腺體或漿液性腺體分布于豐富的纖維間質(zhì)中,內(nèi)襯單層立方或柱狀上皮,上皮細(xì)胞無(wú)異型性,且不見(jiàn)核分裂和壞死。(3)子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌:腫瘤實(shí)性或囊實(shí)性,切面多彩狀。腺上皮細(xì)胞明顯異型,且乳頭分支多,周圍有破壞性的間質(zhì)反應(yīng),通常易見(jiàn)核分裂像和壞死。當(dāng)異型增生的腺體出現(xiàn)大于5 mm 的破壞性生長(zhǎng)范圍時(shí),則應(yīng)診斷為浸潤(rùn)癌,不宜診斷EBT 伴間質(zhì)微浸潤(rùn)。(4)癌肉瘤:又稱惡性苗勒混合瘤。是一種由高度惡性的上皮成分和間葉成分組成的雙相性腫瘤。上皮成分以高級(jí)別漿液性癌居多,間質(zhì)梭形細(xì)胞肉瘤成分不特異,可呈纖維肉瘤改變,或出現(xiàn)橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤或軟骨肉瘤等異源性成分。(5)胃癌或腸癌種植轉(zhuǎn)移:通常有臨床病史,且種植轉(zhuǎn)移灶并不局限于卵巢,鏡下見(jiàn)破壞性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的上皮成分,細(xì)胞異型性大。

        治療上,主要以手術(shù)切除腫瘤為主,手術(shù)范圍視年齡、生育要求及分期而定;對(duì)于單純的EBT,術(shù)后臨床分期基本為FIGO 1 期[12],極少出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為,預(yù)后良好[13-14]。Uzan等[4]報(bào)道和復(fù)習(xí)文獻(xiàn)128例,絕大部分EBT病人(包括含有上皮內(nèi)癌或間質(zhì)微浸潤(rùn)的病例)均處于無(wú)病生存狀態(tài),僅1例無(wú)疾病證據(jù)下死亡,1例出現(xiàn)不尋常復(fù)發(fā)。截至目前為止,尚無(wú)影響病人生存期的獨(dú)立因素報(bào)道。Zhang 等[15]在EBT 的單因素分析中,發(fā)現(xiàn)年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、CA125水平(臨界值140 U/mL)、腫瘤大小等可能是影響病人無(wú)進(jìn)展生存的重要因素。此外,是否并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥亦是預(yù)后因素之一[16]。既往文獻(xiàn)評(píng)估EBT病人的子宮內(nèi)膜病變[16-19],發(fā)現(xiàn)常伴發(fā)子宮內(nèi)膜息肉、增生或不典型增生、癌等。本研究4例中有1例合并子宮內(nèi)膜單純性增生癥,1例合并子宮內(nèi)膜息肉,1 例合并子宮內(nèi)膜樣癌。因此,若無(wú)生育要求,應(yīng)同時(shí)行子宮切除術(shù);有生育要求時(shí),亦應(yīng)行刮宮術(shù),了解子宮內(nèi)膜情況,指導(dǎo)進(jìn)一步處理。對(duì)于是否行淋巴結(jié)清掃,目前仍存在較大的爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為臨床早期階段不推薦清掃淋巴結(jié)。本組例1 和例3 均無(wú)生育要求,由于腫瘤體積均較大、術(shù)前CA125 升高較明顯,權(quán)衡利弊后清掃盆腔淋巴結(jié)。術(shù)后2例病人,目前無(wú)瘤生存狀態(tài)。

        總之,卵巢EBT術(shù)后生存期較長(zhǎng),遠(yuǎn)期仍有一定的復(fù)發(fā)率,因而應(yīng)加強(qiáng)隨訪觀察,及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶并治療,提高存活率。

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