梁偉智，宋躍飛，李國輝，于海建，溫秀珍

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，具有高患病率、高病死率、高致殘率的特點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其特征臨床癥狀為咳嗽、咳痰和進(jìn)行性加重的活動(dòng)后氣促［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年慢阻肺病人存在0.5～3.5 次急性加重［2］，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是導(dǎo)致病人肺功能急劇下降及死亡的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）是指導(dǎo)慢阻肺診斷、治療、管理的臨床指南，在GOLD2019提出：吸入用糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞125 個(gè)/微升的病人可能帶來臨床獲益，特別對(duì)于外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞300 個(gè)/微升的病人［3］。目前，外周血嗜酸性粒細(xì)胞在預(yù)測病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)的作用以及預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的臨界值尚存在爭議［4-5］。本研究回顧性分析外周血嗜酸性粒細(xì)胞與COPD病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015 年1 月至2019 年1 月在廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院各科就診的COPD 病人共499 例。本研究為回顧性研究，對(duì)病人資料嚴(yán)格保密，并且通過花都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)2020009），病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合GOLD2019指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人［3］，期間在該醫(yī)院定期復(fù)診≥1年，電子及門診電子病歷、肺功能檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果保存完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有合并哮喘診斷病人；②患有影響外周血嗜酸性粒細(xì)胞的血液系統(tǒng)疾病、寄生蟲等疾?。虎巯忍煨曰蚝筇煨垣@得性免疫缺陷病人；④不能定期隨訪以及臨床資料有缺失病人。

1.2 方法分組：按照病人就診時(shí)處于AECOPD（因氣促急性加重導(dǎo)致病人住院或在急診治療＞24 h）為急性加重組，而COPD病人，因其他疾病，如消化道疾病、心血管等疾病原因住院時(shí)，此類病人為對(duì)照組。在急性加重組病人出院后隨訪1年，在1年內(nèi)統(tǒng)計(jì)病人出現(xiàn)急性加重頻率，根據(jù)AECOPD發(fā)生頻率為0次或≥1次再對(duì)急性加重組進(jìn)一步分為非頻發(fā)組和頻發(fā)組，并追蹤兩組病人出院后發(fā)生首次發(fā)生急性加重時(shí)間，收集其嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及比例。

1.3 資料收集收集病人住院期間的臨床資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、是否規(guī)律使用吸入用糖皮質(zhì)激素治療（ICS）、靜脈血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)及比例、肺功能結(jié)果中的第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值比值（FEV1%預(yù)計(jì)值）（頻發(fā)組及非頻發(fā)組需收集病人急性事件后首次急性加重時(shí)靜脈血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)及比例）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 19.0 分析數(shù)據(jù)。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元多因素logistic 回歸分析病人急性加重危險(xiǎn)因素。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基本資料499 例病人中，男性有405 例（81.16%），女性94 例（19.84%），年齡76（69.00，82.00）歲，對(duì)照組192 例，急性加重組病人有307 例（61.52%），此307 例病人中，有186 例（60.59%）病人在急性事件發(fā)生后1 年內(nèi)出現(xiàn)≥1 次的急性加重。

2.2 對(duì)照組與急性加重組對(duì)比兩組病人在性別、年齡、外周血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200 個(gè)/微升、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300 個(gè)/微升和嗜酸粒細(xì)胞比例、嗜酸粒細(xì)胞比例≥2%、嗜酸粒細(xì)胞比例≥4%間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），且兩組病人使用吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS）治療的比例也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而急性加重組病人其FEV1%預(yù)計(jì)值明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重組與對(duì)照組臨床資料對(duì)比

2.3 頻發(fā)組與非頻發(fā)組臨床資料比較結(jié)果頻發(fā)組病人FEV1%預(yù)計(jì)值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；頻發(fā)組年齡高于非頻發(fā)組［77（71.75，82.00）歲比75（68.50，81.00）歲，P＜0.05］；兩組病人在外周血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200 個(gè)/微升、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300 個(gè)/微升和嗜酸粒細(xì)胞比例、嗜酸粒細(xì)胞比例≥2%、嗜酸粒細(xì)胞比例≥4%間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），且兩組病人使用吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS）治療的比例也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病人出院后再次出現(xiàn)的首次急性加重時(shí)，其外周血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/微升、嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)/微升和嗜酸粒細(xì)胞比例、嗜酸粒細(xì)胞比例≥2%、嗜酸粒細(xì)胞比例≥4%間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2，表3。

表2 慢性阻塞性肺疾病急性加重組307例臨床資料比較

表3 慢性阻塞性肺疾病急性加重組307例出院后首次急性加重時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)比

2.4 病人急性加重風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素分析單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的納入多因素logistic 回歸方程，提示病人的FEV1%預(yù)計(jì)值為病人的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 慢性阻塞性肺疾病急性加重風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

COPD 在全球均有高發(fā)病率，其急性加重事件不僅是病人肺功能急劇下降危險(xiǎn)因素，而且是導(dǎo)致COPD 病人死亡的主要危險(xiǎn)因素。我國的流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，目前我國成年人中，COPD 患病率達(dá)到8.6%［6］，其造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不可忽視。因此尋找一個(gè)能預(yù)測COPD 病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)對(duì)減少病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)、降低病人病死率、減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有積極作用。

目前，嗜酸性粒細(xì)胞與COPD 病人的急性加重風(fēng)險(xiǎn)仍存在極大的爭議。有研究表示，外周靜脈血嗜酸性粒細(xì)胞比例≥2%，是一個(gè)能預(yù)測COPD 病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)的臨界值指標(biāo)［7-9］；研究表明［10-11］，病人外周靜脈血嗜酸性粒細(xì)胞及痰嗜酸性粒細(xì)胞升高與病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且此類病人對(duì)于吸入用糖皮質(zhì)激素有更好的反應(yīng)，獲得更好的治療效果。GOLD2019 指南也提出，對(duì)于病人外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)＞125 個(gè)/微升，給予病人吸入用糖皮質(zhì)激素治療可能帶來獲益，而嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)＞300 個(gè)/微升能帶來顯著獲益可能［3］。Couillard S 等［12］也表明，外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥2%或絕對(duì)值計(jì)數(shù)≥200 個(gè)/微升時(shí)，病人在未來1 年內(nèi)急性加重風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。Watz［13］等也發(fā)現(xiàn)，在外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥2%的COPD 病人中，停止使用吸入用糖皮質(zhì)激素的病人比持續(xù)使用吸入用糖皮質(zhì)激素治療病人的未來急性加重次數(shù)增加。

不過，有研究表明，外周血嗜酸性粒細(xì)胞與慢阻肺病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)［12-17］。Adir等［18］發(fā)現(xiàn)，COPD 病人的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及比例與病人未來急性加重事件無相關(guān)。Hastie等［19］提出，單獨(dú)使用外周血嗜酸性粒細(xì)胞或痰嗜酸性粒細(xì)胞均不是預(yù)測COPD 嚴(yán)重程度、未來急性加重的可靠指標(biāo)。而Kerkhof等［20］研究證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞升高僅能在既往吸煙的COPD 病人中預(yù)測急性加重風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，無論對(duì)照組病人與急性加重組病人、頻發(fā)組與非頻發(fā)組病人在外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)及比例均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而且我們還發(fā)現(xiàn)，使用吸入用糖皮質(zhì)激素治療并不能減輕病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)。急性加重組病人與對(duì)照組病人相比，急性加重組FEV1%預(yù)計(jì)值比對(duì)照組顯著降低；而頻發(fā)組的FEV1%預(yù)計(jì)值亦比非頻發(fā)組的顯著降低，且多因素logistic 回歸分析提示病人FEV1%預(yù)計(jì)值為病人保護(hù)因素。這說明急性加重組和頻發(fā)組病人的肺功能分別比對(duì)照組和非頻發(fā)組的病人差，提示病人的基礎(chǔ)肺功能嚴(yán)重程度與COPD 未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，病人肺功能好，未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較少。

綜上所述，外周血嗜酸性粒細(xì)胞無論在絕對(duì)值或比例均不能預(yù)測COPD 病人未來急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，且吸入用糖皮質(zhì)激素治療亦不能降低病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)；病人基礎(chǔ)肺功能與COPD 未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，改善病人肺功能，延緩病人肺功能下降可能與減少病人未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。