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        程序性死亡因子-1、程序性死亡配體-1、TNF家族B細(xì)胞活化因子-R在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤組織中的表達(dá)

        2022-04-04 07:09:10拓進(jìn)寶任羽王麗萍
        安徽醫(yī)藥 2022年4期

        拓進(jìn)寶,任羽,王麗萍

        2延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院檢驗(yàn)科,陜西 延安716000

        彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)約占非霍奇金淋巴瘤的30%~35%,化療后易復(fù)發(fā),是臨床難治性腫瘤之一[1-3]。程序性死亡因子-1(programmed death factor-1,PD-1)/程序性死亡配體-1(programmed death-ligand-1,PD-L1)信號(hào)通路在腫瘤免疫逃逸中扮演了重要角色,研究表明,通過(guò)抑制PD-1/PD-L1 信號(hào)通路,可以阻斷二者識(shí)別而重新恢復(fù)T 細(xì)胞的免疫功能,因此,阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路這種新思路有望對(duì)難治性DLBCL的治療帶來(lái)新進(jìn)展[4-5]。TNF 家族B 細(xì)胞活化因子(B cell-activating factor belonging to the TNF family,BAFF)在B 淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和分化凋亡過(guò)程中具有重要作用,其過(guò)度表達(dá)可破壞自身反應(yīng)性B 細(xì)胞產(chǎn)生及免疫耐受,刺激T細(xì)胞活化,增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。BAFF 的受體BAFF-R 是BAFF 的調(diào)控因子,在DLBCL 免疫應(yīng)答中也扮演了重要角色,是病人臨床預(yù)后評(píng)估的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[6]。目前,國(guó)內(nèi)對(duì)PD-1、PD-L1 及BAFF-R 在DLBCL 組織中的差異性表達(dá)及潛在免疫治療價(jià)值的研究較少。為此,本研究對(duì)28 例DLBCL 組織及瘤旁組織樣本進(jìn)行了免疫組化檢測(cè),探討了PD-1、PD-L1及BAFF-R 在DLBCL 治療中的臨床意義,詳細(xì)結(jié)果報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料以延安大學(xué)附屬醫(yī)院血液科2019年1 月至2020 年4 月初診的28 例DLBCL 組織及瘤旁組織樣本作為研究對(duì)象,所有組織樣本以石蠟包埋待檢。男19 例,女9 例;年齡范圍51~81 歲,年齡(68.35±12.57)歲。腫瘤Ann Arbor/Costwards 分期:Ⅰ期5 例,Ⅱ期7 例,Ⅲ期12 例,Ⅳ期4 例。病理分型:ABC 亞型16 例,GCB 亞型12 例。EBV DNA 的PCR 檢測(cè):陽(yáng)性10 例,陰性18 例。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評(píng)分:0 分4 例,1分5 例,2 分8 例,3 分5 例,4 分4 例,5 分2 例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)術(shù)前接受放化療者。病人或其近親屬知情同意,本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1.2 免疫組化檢測(cè)方法組織樣本PD-1、PD-L1 及BAFF-R 檢測(cè)采用EnVison 兩步染色法,一抗鼠抗人PD-1 單克隆抗體(MX033)及兔抗人PD-L1 單克隆抗體(MXR003)購(gòu)自福州邁新公司,二抗PD-1 及PD-L1 為即用型,購(gòu)自北京中杉金橋公司,BAFF-R抗體購(gòu)自Proteintech 公司。將組織樣本切成4 μm厚切片,置于烤片機(jī)中烘烤2~3 h,冷卻;常規(guī)脫蠟后加檸檬酸鹽,置高壓鍋中行抗原修復(fù),然后用緩沖液沖洗后加二抗,置37 ℃孵育箱中孵育25 min,再以緩沖液沖洗后滴加DAB 顯色劑;室溫顯色滿(mǎn)意后以雙蒸水沖洗洗掉切片上的DAB;滴加蘇木精復(fù)染,染色滿(mǎn)意后以雙蒸水沖洗洗掉切片上的蘇木精并放入堿性溶液返藍(lán);將切片依次放入蒸餾水、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇、95%乙醇、無(wú)水乙醇Ⅱ、無(wú)水乙醇Ⅰ(各2 min)以及二甲苯Ⅱ(10 min)和二甲苯Ⅰ(10 min)脫水,最后中性樹(shù)脂封片。

        1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果采用染色強(qiáng)度評(píng)分與陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)分乘積進(jìn)行判定[7],染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為陰性0 分、弱陽(yáng)性1 分、中度陽(yáng)性2 分、強(qiáng)陽(yáng)性3分;陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞0分、陽(yáng)性細(xì)胞占比1%~10%為1 分、陽(yáng)性細(xì)胞占比11%~50%為2 分,陽(yáng)性細(xì)胞占比≥51%為3 分。兩項(xiàng)評(píng)分之積即為PD-1、PD-L1 及BAFF-R 的免疫組化評(píng)分,≤4 分為低表達(dá),5~9 分為高表達(dá)。陽(yáng)性率=免疫組化陽(yáng)性數(shù)÷總例數(shù)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料采用或例(%)表示,所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 DLBCL組織及瘤旁組織PD-1、PD-L1 及BAFF-R表達(dá)DLBCL 組織PD-1、PD-L1及BAFF-R陽(yáng)性表達(dá)積分均顯著高于瘤旁組織,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

        表1 淋巴瘤組織及瘤旁組織PD-1、PD-L1及BAFF-R表達(dá)水平對(duì)比/(分,)

        表1 淋巴瘤組織及瘤旁組織PD-1、PD-L1及BAFF-R表達(dá)水平對(duì)比/(分,)

        注:PD-1 為程序性死亡因子-1,PD-L1 為程序性死亡配體-1,BAFF-R為T(mén)NF家族B細(xì)胞活化因子-R。

        2.2 淋巴瘤組織PD-1 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系淋巴瘤組織PD-1 表達(dá)與臨床病理特征無(wú)相關(guān)性(P>0.05),具體見(jiàn)表2。

        表2 淋巴瘤組織PD-1表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

        2.3 淋巴瘤組織PD-L1 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系不同Ann Arbor/Costwards 分期、病理分型及EBV檢測(cè)結(jié)果間的淋巴瘤組織PD-L1表達(dá)情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

        表3 淋巴瘤組織BAFF-R表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

        2.4 淋巴瘤組織BAFF-R 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系不同Ann Arbor/Costwards分期、病理分型、IPI評(píng)分及EBV 檢測(cè)結(jié)果的淋巴瘤組織BAFF-R 表達(dá)情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

        表4 淋巴瘤組織BAFF-R表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

        3 討論

        隨著腫瘤免疫學(xué)的不斷發(fā)展,細(xì)胞免疫在腫瘤治療中的重要作用已為學(xué)界所重視。PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活則阻斷了活化T 細(xì)胞的這一重要功能,其不僅抑制T 細(xì)胞的正常功能而無(wú)法進(jìn)行抗腫瘤免疫應(yīng)答,而且還通過(guò)抑制T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答信號(hào)通路而激活腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞的活性[8]。研究證實(shí)[9-10],PD-1 和PD-L1 在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演了重要角色,目前已成為臨床重要的免疫檢查點(diǎn)之一。在正常情況下,T 細(xì)胞被激活后,PD-1 會(huì)在活化T 細(xì)胞表明迅速表達(dá),與PD-L1 結(jié)合并磷酸化PD-1 胞內(nèi)免疫受體的酪氨酸抑制及轉(zhuǎn)換基序,去磷酸化SHP-1/2 的下游信號(hào)分子,導(dǎo)致SHP-1 和SHP-2 募集而抑制PI3K 活性,減少TNF-α、IL-2 及IFN-γ 等細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而起到抑制T 細(xì)胞增殖、維持免疫平衡的作用[11]。PD-1 的配體有PD-L1 和PD-L2 兩個(gè),二者相似性高,但PD-L2 分布較為局限,僅在樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及少量B細(xì)胞表明有表達(dá)。PD-L1 作為B7 受體家族成員之一PD-1 的配體,主要在T 細(xì)胞等抗體遞呈細(xì)胞中表達(dá),在多種腫瘤組織中均呈高表達(dá),其與PD-1 結(jié)合,共同誘導(dǎo)了PD-1 陽(yáng)性腫瘤相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞的凋亡,是免疫應(yīng)答過(guò)程調(diào)節(jié)的關(guān)鍵點(diǎn)[12]。PD-1/PD-L1 信號(hào)通路激活導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的機(jī)制有四:一是干擾T 細(xì)胞正常功能而誘導(dǎo)其凋亡,增加腫瘤免疫耐受;二是抑制T 細(xì)胞增殖;三是抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞活性;四是抑制IL-2 和IFNγ 等細(xì)胞因子產(chǎn)生而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。Suzuki等[13]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤組織PD-L1 高表達(dá)能夠協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避化療所致的細(xì)胞凋亡,從而引發(fā)化療藥物耐藥。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤PD-L1 高表達(dá)能夠明顯促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞增殖,增強(qiáng)淋巴瘤細(xì)胞的侵襲能力。本研究結(jié)果中,DLBCL 組織PD-1 及PD-L1陽(yáng)性表達(dá)積分均顯著高于瘤旁組織,且淋巴瘤組織PD-L1 表達(dá)與Ann Arbor/Costwards 分期、病理分型及EBV 感染存在密切關(guān)系,但淋巴瘤組織PD-1 表達(dá)則與臨床病理特征無(wú)關(guān)。這與Kwon 等[14]和Kataoka 等[15]的研究結(jié)論基本一致。綜上所述,PD-1/PD-L1 高表達(dá)所致的腫瘤免疫逃逸與活化T 細(xì)胞功能受抑制有關(guān),故金靜霞等[16]認(rèn)為,PD-1/PD-L1免疫抑制劑可顯著提高抗DLBCL 活性。2016 年,美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了Nivolumab PD-1 抗體用于治療難治性霍奇金淋巴瘤,為淋巴瘤的免疫療法開(kāi)啟了新篇章[17-18]。

        BAFF是TNF家族的重要成員,對(duì)調(diào)節(jié)B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及抗體類(lèi)型轉(zhuǎn)換、T 細(xì)胞活化等具有重要作用。BAFF 高表達(dá)與自身反應(yīng)性B 細(xì)胞產(chǎn)生受抑制和自身免疫耐受被破壞有關(guān)。BAFF 信號(hào)高表達(dá)對(duì)人體體液免疫應(yīng)答有重要影響,是引發(fā)腫瘤的重要因素。因此,阻斷或改變BAFF 信號(hào)通路有望成為治療DLBCL的新方法。本研究結(jié)果顯示,DLBCL組織BAFF-R 陽(yáng)性表達(dá)積分顯著高于瘤旁組織,淋巴瘤組織中BAFF-R表達(dá)與Ann Arbor/Costwards 分期、病理分型、IPI 評(píng)分及EBV 感染密切相關(guān)。曾輝等[19]研究證實(shí),BAFF-R 是DLBCL 預(yù)后及靶向治療的重要判斷指標(biāo),也是DLBCL 經(jīng)R-CHOP 化療后病人預(yù)后的獨(dú)立影響因素。從研究結(jié)果來(lái)看,PD-1/PD-L1 與BAFF-R 在DLBCL 組織中的高表達(dá)存在極高的一致性,且在臨床病理特征方面PD-L1 與BAFF-R 表達(dá)也存在較好的協(xié)調(diào)性,故而,二者不僅是DLBCL 重要的治療靶點(diǎn),也是價(jià)值較高的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。

        綜上,程序性死亡配體-1 及TNF 家族B 細(xì)胞活化因子-R 在DLBCL 組織中呈高表達(dá),且與DLBCL分期、病理分型及EBV 感染密切相關(guān),二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)病人預(yù)后評(píng)估可能具有較高價(jià)值;對(duì)難治性DLBCL 而言,以程序性死亡配體-1 及TNF 家族B 細(xì)胞活化因子-R 的信號(hào)通路為靶點(diǎn),是潛在的免疫治療方案。故而,DLBCL 的免疫治療是今后臨床免疫學(xué)研究的新方向。

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