袁燕，郭雙喜，王聰聰

一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病（DEACMP）是急性一氧化碳中毒（ACOP）的常見(jiàn)并發(fā)癥［1］，其往往出現(xiàn)在病人病情顯著好轉(zhuǎn)的假愈期后，主要以錐體系、錐體外系神經(jīng)障礙及癡呆等癥狀為主，導(dǎo)致病人生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。目前，DEACMP 病理機(jī)制仍不夠明確，盡管ACOP 程度與DEACMP 發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)，但仍無(wú)法較為準(zhǔn)確地對(duì)DEACMP發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究對(duì)既往研究認(rèn)為與神經(jīng)損傷機(jī)制相關(guān)的血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）進(jìn)行檢測(cè)，旨在為ACOP程度評(píng)定和DEACMP的早期預(yù)測(cè)以及尋求有針對(duì)性臨床診療方案提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年6 月至2019 年6 月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的68 例ACOP 病人為ACOP 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合內(nèi)科學(xué)（8 版）有關(guān)ACOP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；（2）發(fā)病至入院時(shí)間＜6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性腦血管病、腦創(chuàng)傷、神經(jīng)系統(tǒng)感染、癲癇等疾病及嚴(yán)重心、肺、腎臟的器官功能障礙者；（2）既往有精神疾病、錐體外系及智力障礙等疾病者；（3）治療過(guò)程中死亡、處于植物生存狀態(tài)以及失訪(fǎng)者。ACOP 組男31例，女37例，年齡范圍18～73 歲，年齡（46.71±11.93）歲，發(fā)病時(shí)間范圍2～5 h，發(fā)病時(shí)間（4.21±0.76）h；同時(shí)選擇此期間在該院體檢的40 例健康受試者為健康對(duì)照組，其中男19 例，女21 例，年齡范圍20～68 歲，年齡（45.32±11.64）歲，兩組納入病例在性別、年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.04，P=0.847；t=0.59，P=0.557），具有可比性，病人或其近親屬均知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后均立即常規(guī)給予高壓氧并配合銀杏達(dá)莫、丹參注射液靜脈滴注，茴拉西坦、尼莫地平口服及對(duì)癥治療。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 所有病人均于入院2 h 內(nèi)采集靜脈血5 mL，立即以3 000 r/min 于離心機(jī)中離心15 min，取上清液在-20 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。cTnI、NSE 及S-100β 應(yīng)用采用羅氏Elecsys-2010 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀(guān)察并記錄ACOP病人入院2 h 內(nèi)及健康受試者血清cTnⅠ、NSE 及S-100β水平，分析各檢測(cè)指標(biāo)與ACOP程度的相關(guān)性以及對(duì)一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病（DEACMP）的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3.1 ACOP 程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 輕度：碳氧血紅蛋白＜30%，意識(shí)清楚，以搏動(dòng)性頭痛為主的癥狀，脫離現(xiàn)場(chǎng)癥狀迅速改善。中度：碳氧血紅蛋白為30%～50%，有意識(shí)障礙（譫妄、躁動(dòng)）及淺昏迷，頭痛劇烈、嘔吐、物理，經(jīng)治療意識(shí)迅速恢復(fù)。重度：碳氧血紅蛋白＞50%，中重度昏迷，合并有腦水腫、肺水腫等，神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征（肌張力增高，病理征陽(yáng)性）［3］。

1.3.2 DEACMP 診斷標(biāo)準(zhǔn) ACOP 病人經(jīng)一段清醒期后再次出現(xiàn)精神異常、智能改變肌張力增高和大小便失禁等癥狀為主的神經(jīng)功能障礙，且頭顱CT或MRI 提示有廣泛性腦白質(zhì)損害即診斷為ACOP 后遲發(fā)性腦?。?］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，多組之間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)的方法；各檢測(cè)指標(biāo)與ACOP 程度及DEACMP 發(fā)生的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析；各檢測(cè)指標(biāo)對(duì)ACOP 后遲發(fā)性腦病的預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)）分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACOP病人血清cTn I、NSE 及S-100β 水平檢測(cè)結(jié)果顯示，ACOP 組病人血清cTnⅠ、NSE及S-100β 水平均較健康對(duì)照組明顯升高，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 急性一氧化碳中毒（ACOP）病人與健康體檢者血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平比較/（μg/L，）

表1 急性一氧化碳中毒（ACOP）病人與健康體檢者血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平比較/（μg/L，）

注：cTnⅠ為心肌肌鈣蛋白Ⅰ，NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇酶，S-100β為中樞神經(jīng)特異性蛋白。

2.2 ACOP 程度與各檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，ACOP 程度與血清cTnⅠ、NSE 及S-100β 水平呈顯著正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.718、0.734、0.875，均P＜0.001），血清cTnⅠ、NSE 及S-100β水平越高，ACOP程度越重。見(jiàn)表2。

表2 急性一氧化碳中毒（ACOP）程度與血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平的關(guān)系/（μg/L，）

表2 急性一氧化碳中毒（ACOP）程度與血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平的關(guān)系/（μg/L，）

注：cTnⅠ為心肌肌鈣蛋白Ⅰ，NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇酶，S-100β為中樞神經(jīng)特異性蛋白。

2.3 各檢測(cè)指標(biāo)與DEACMP 發(fā)生的相關(guān)性ACOP病人DEACMP發(fā)生率為27.94%（19/68），DEACMP病人血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平均明顯高于非DEACMP 病人（P＜0.01），經(jīng)Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，DEACMP 的發(fā)生與血清cTnⅠ、NSE 及S-100β 水平呈顯著正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.447、0.458、0.736，均P＜0.001），血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平越高，并發(fā)DEACMP的可能性也高。見(jiàn)表3。

表3 一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦?。―EACMP）發(fā)生與血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平的關(guān)系/（μg/L，）

表3 一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦?。―EACMP）發(fā)生與血清cTnⅠ、NSE及S-100β水平的關(guān)系/（μg/L，）

注：cTnⅠ為心肌肌鈣蛋白Ⅰ，NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇酶，S-100β為中樞神經(jīng)特異性蛋白。

2.4 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DEACMP預(yù)測(cè)的效能參數(shù)及ROC 曲線(xiàn)通過(guò)繪制ROC 曲線(xiàn)確定血清cTnⅠ、NSE 及S-100β 診斷DEACMP 的臨界值，大于臨界值者為DEACMP 陽(yáng)性，否則為陰性，計(jì)算各指標(biāo)臨界值診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)以及ROC 曲線(xiàn)下面積（AUC）。進(jìn)一步通過(guò)計(jì)算cTnⅠ、NSE 及S-100β（分別計(jì)為X1、X2、X3）logistic 回歸分析結(jié)果確定DEACMP 預(yù)測(cè)概率值方程為：P=1/［1＋e-（-4.439＋1.832X1＋0.268X2＋3.312X3）］，同時(shí)確定三指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)概率的預(yù)測(cè)變量PRE_1，將每組cTnⅠ、NSE 及S-100β 數(shù)值代入以上回歸方程得到預(yù)測(cè)概率值P，若P 值≥預(yù)測(cè)變量PRE_1 的臨界值即診斷為DEACMP。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦?。―EACMP）預(yù)測(cè)的ROC曲線(xiàn)

表4 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦?。―EACMP）預(yù)測(cè)的效能參數(shù)

3 討論

ACOP 是臨床常見(jiàn)的危重癥之一，在意識(shí)清醒后一段時(shí)間，部分病人會(huì)并發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害癥狀為主的DEACMP［5］，有報(bào)道顯示，我國(guó)DEACMP 發(fā)生率達(dá)10%～30%，而重度中毒者其發(fā)生率可達(dá)40% 以上，且其致殘率較高［6］。但僅憑ACOP 病人早期的臨床癥狀、體征及中毒程度很難對(duì)其臨床預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。因此，探索與ACOP程度及DEACMP 相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)尋求有針對(duì)性的治療方案，改善ACOP預(yù)后具有重要意義。

cTnⅠ是一種僅存在于心臟的心肌結(jié)構(gòu)蛋白，在心肌受損后能快速釋放入血［7］，可作為心肌缺血損傷的標(biāo)志物，具有很高的敏感性和特異性［8］。有大量研究發(fā)現(xiàn)cTnⅠ的異常升高也與神經(jīng)功能受損關(guān)系密切。馬明遠(yuǎn)等［9］報(bào)道顱腦損傷病人cTnⅠ異常發(fā)生率可達(dá)57%，鄭元回等［8］的研究也得到了類(lèi)似的結(jié)果，認(rèn)為顱腦損傷早期病人普遍存在cTnⅠ的異常升高，且與損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，ACOP 病人普遍存在心肌損害，表現(xiàn)為血清心肌肌鈣蛋白等指標(biāo)的明顯升高，且與DEACMP發(fā)生具有明顯的相關(guān)性［10］。本研究結(jié)果顯示，ACOP 組病人血清cTnⅠ水平明顯高于健康對(duì)照組，且與ACOP 程度及DEACMP 發(fā)生呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.718、0.447），與以往的研究結(jié)論一致。分析原因可能與ACOP 所致的顱腦損傷使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，影響下丘腦功能，以致交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)異常興奮，促使血漿中兒茶酚胺分泌增加，同時(shí)一氧化氮、精氨酸加壓素及血管緊張素Ⅱ也明顯升高［8，11］，造成機(jī)體出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈痙攣，心肌細(xì)胞損傷或壞死，促進(jìn)心肌酶及cTnⅠ的釋放，從而導(dǎo)致血清心肌酶及cTnⅠ的異常升高有關(guān)。

NSE 是一種特異性可溶性蛋白，主要分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及大腦神經(jīng)元中，對(duì)神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用［12］，常在中毒及神經(jīng)損傷后大量釋放進(jìn)入腦脊液及血液［5］，能客觀(guān)地反映腦損傷所致的神經(jīng)元損害程度［12］。有研究認(rèn)為，NSE 是預(yù)測(cè)ACOP是否可能導(dǎo)致病人意識(shí)喪失的敏感指標(biāo)，NSE 水平變化對(duì)ACOP 所致大腦缺氧性損害程度具有一定的評(píng)估價(jià)值［13-14］。劉書(shū)花等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，ACOP 病人在中毒后24 h 血清NES 水平明顯升高，且隨病情的好轉(zhuǎn)而逐漸降低。而張秀明等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP 病人腦脊液中NSE 水平明顯升高，對(duì)DEACMP 病人神經(jīng)元損傷程度的判斷具有一定的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，ACOP 組病人血清NSE 水平明顯高于健康對(duì)照組，且與ACOP 程度及DEACMP 發(fā)生呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.734、0.458），其相關(guān)性程度與cTnⅠ接近，與以上研究結(jié)論基本一致，提示NSE 水平的升高可作為ACOP 病人神經(jīng)損傷程度及不良預(yù)后的客觀(guān)指標(biāo)。

S-100β 是一種主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的酸性鈣離子結(jié)合蛋白，其主要功能是調(diào)節(jié)能量代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)［14］，但S-100β的過(guò)度分泌往往會(huì)增加炎癥因子的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［17］，是腦損傷程度和預(yù)后判斷的重要標(biāo)志物之一。何國(guó)厚等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死病人早期血清S-100β 水平明顯升高，且其變化程度與梗死面積呈明顯的正相關(guān)，認(rèn)為S-100β 可以作為神經(jīng)損害程度的定量指標(biāo)。靳平燕等［17］的研究結(jié)果顯示，ACOP病人血清S-100β 水平較健康體檢者明顯升高，且隨病人意識(shí)障礙程度的升高而逐漸增高。而Park等［19］的研究認(rèn)為，S-100β 水平對(duì)ACOP 病情評(píng)估及DEACMP 的預(yù)測(cè)均有重要價(jià)值，其對(duì)DEACMP 預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度可達(dá)90%和87%。本研究結(jié)果顯示，ACOP 組病人血清S-100β 水平明顯高于健康對(duì)照組，且與ACOP 程度及DEACMP 發(fā)生呈顯著正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.875、0.736），其相關(guān)性程度與明顯高于cTnⅠ和NSE，與以上研究結(jié)論一致，均體現(xiàn)了血清S-100β 檢測(cè)在ACOP 病人病情評(píng)估及DEACMP預(yù)測(cè)中的重要價(jià)值。

本研究通過(guò)繪制ROC曲線(xiàn)對(duì)以上3種檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)DEACMP發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了定量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，血清S-100β 以0.175 μg/L 作為臨界值，其診斷DEACMP的靈敏度、特異度、約登指數(shù)以及ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）均明顯高于cTnⅠ和NSE，而后兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（S-100β：0.947、0.878、0.825、0.943；cTnⅠ：0.737、0.694、0.431、0.787；NSE：0.789、0.694、0.483、0.795），與Park等［19］關(guān)于S-100β的研究結(jié)果基本一致。而進(jìn)一步對(duì)各指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行分析顯示，AUC、約登指數(shù)、特異度分別為0.988、0.875、0.980，均較單獨(dú)檢測(cè)有不同程度提升。提示單獨(dú)檢測(cè)血清S-100β 對(duì)DEACMP 的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，而cTn Ⅰ、NSE 及S-100β 聯(lián)合檢測(cè)能進(jìn)一步提高對(duì)DEACMP的預(yù)測(cè)價(jià)值，值得在DEACMP預(yù)防中推廣。