劉麗欣，劉景華，周 凡 錦州醫(yī)科大學北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州 000； 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科，遼寧沈陽 006

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (central nervous system lymphoma，CNSL)分為原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma，SCNSL)，PCNSL 原發(fā)于腦、脊髓、眼或腦膜，一般不累及全身；SCNSL指在系統(tǒng)性淋巴瘤的基礎上存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤。CNSL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的一種特殊類型，起病隱匿，占淋巴瘤患者總數(shù)的3% ~ 6%，診斷有效率不到50%，其疾病分期、治療和預防沒有確切的標準，治療效果差。PCNSL的平均中位生存期為4 ~ 8個月，SCNSL的平均中位生存期為2.6 ~ 24 個月[1-4]。為進一步認識并比較 PCNSL 與SCNSL的臨床特征，收集北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科29例PCNSL患者和16例SCNSL患者的臨床資料，并進行對比分析，以提高對這兩種疾病的鑒別能力。

資料與方法

1 病例來源 收集 2015 年 1 月- 2020 年 12 月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科診斷為CNSL的連續(xù)性病例45例，占同期淋巴瘤患者(461例)的9.76%。其中PCNSL 29例，均經(jīng)手術切除病灶后行病理診斷證實，診斷參照第4版《血液病診斷及療效指南》[5]；SCNSL 16例，均在出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后行CT、MRI、腦脊液檢測診斷證實，參照非霍奇金淋巴瘤中樞浸潤的相關因素輔助診斷[6]。

2 分析指標 1)一般資料：性別、年齡、B 組癥狀[發(fā)熱＞38℃超過3 d、盜汗、體質量減輕(6個月內體質量減輕超過10%)，具備其中1項即為B組]。2)實驗室指標：初始及最高乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平。3)腦脊液指標：腦脊液壓力、蛋白、潘氏試驗、有核細胞計數(shù)、葡萄糖、淋巴瘤細胞。4)影像學表現(xiàn)：結外累及部位(鼻部、乳腺、腎、腎上腺、睪丸/卵巢、皮膚、骨骼、骨髓等部位)、是否髓外浸潤、顱內病灶位置。5)免疫學：病理來源(T或B細胞來源)、細胞分型[生發(fā)中心來源 (germinal center source，GCB)或非生發(fā)中心來源 (non germinal center source，non-GCB)]。6)治療與預后：治療方案、危險度預后分層評分[淋巴瘤中樞侵襲的危險因素 (CNS-International prognostic index，CNSIPI)評分[7]，國際結外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG) 評分[8]]和治療療效[CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(疾病穩(wěn)定)和 PD(疾病進展)[9-10]]。

3 統(tǒng)計學方法 使用 SPSS23.0 進行統(tǒng)計分析。觀測資料主要是計數(shù)資料，以例數(shù)及百分比表示，采用χ2檢驗、校正χ2檢驗(統(tǒng)計量為χ2)或精確概率檢驗(無統(tǒng)計量)進行比較。統(tǒng)計檢驗水準α=0.05，均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 PCNSL 組 與 SCNSL 組 臨 床 特 征 比 較PCNSL組29例，男性13例，女性16例，年齡27 ~ 77歲，中位年齡為62歲；均為B細胞來源 ， GCB 4 例 ， non-GCB 25例 。SCNSL組16例，男性12例，女性4例，年齡29 ~ 78歲，中位年齡為61歲；T細胞來源7例，B細胞來源9例，GCB 4例，non-GCB 12例，出現(xiàn)B 組癥狀10例，LDH增高者27例，超過正常值2倍者13例。PCNSL組與SCNSL組在是否具有B組癥狀、初始LDH水平、顱內病灶位置、是否髓外浸潤和細胞亞型方面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在性別、年齡、最高LDH水平、是否生發(fā)中心來源、CNS-IPI評分、IELSG評分和是否復發(fā)方面，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 PCNSL組和SCNSL組患者臨床特征比較(n, %)Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

2 PCNSL 組與 SCNSL 組的腦脊液指標比較PCNSL組和SCNSL組共36例行腰椎穿刺，PCNSL組20例，SCNSL組16例，兩組在腦脊液壓力、潘氏試驗、蛋白定量、有核細胞數(shù)、葡萄糖定量和淋巴瘤細胞方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 PCNSL組和SCNSL組的腦脊液指標比較(n, %)Tab.2 Comparison of cerebrospinal fluid indexes between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

3 PCNSL 組和 SCNSL 組治療方案 PCNSL 組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤24例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘注)20例，利妥昔單抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，來那度胺4例，卡莫司汀3例，澤布替尼1例，依托泊苷1例，聯(lián)合局部或全腦放療共3例，自體干細胞移植2例；SCNSL組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤10例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘注)16例，利妥昔單抗6例，阿糖胞苷6例，替莫唑胺3例，來那度胺3例，卡莫司汀1例，澤布替尼1例，聯(lián)合局部或全腦放療共1例。

4 PCNSL 組與 SCNSL 組療效比較 PCNSL 組和SCNSL組患者的CR率分別為31.04%和18.75%，PR率分別為31.03%和31.25%，PCNSL組客觀緩解率 (objective response rate，ORR)高于 SCNSL 組，但總體差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 PCNSL組和SCNSL組患者治療方案及療效比較(n, %)Tab.3 Comparison of treatment schemes and curative effects between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

討 論

根據(jù)病灶在顱腦中的位置，CNSL可分為腦實質型、腦膜型和并存型，本研究中PCNSL組均可以通過影像學檢測到實質型病灶，SCNSL組中9例也可通過影像學檢測到實質型病灶，僅依靠影像學檢查無法鑒別兩者，這與Malikova等[11]得出的磁共振檢查難以通過病灶位置而鑒別PCNSL與SCNSL的結論一致[12]。對于腦膜型CNSL的診斷通常依據(jù)腦脊液蛋白升高而判定，但本研究中PCNSL組與SCNSL組腦脊液蛋白增高差異無統(tǒng)計學意義，可能原因如下：1)PCNSL組中有部分患者未行腰椎穿刺鞘注，對診斷腦膜型有影響；2)本研究涉及的數(shù)據(jù)較少，對實驗結果有一定的影響。

對于腦膜型的患者，還可以通過檢測腦脊液中的細胞因子進行診斷，如IL-10、IL-6和CXCL13蛋白、MYD88和miRNA基因等。王力等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-10診斷CNSL的敏感度和特異性分別為80.0%和86.3%，更多的表達于PCNSL患者。Maeyama等[14]聯(lián)合檢測CXCL13、IL-10、β2-MG和sIL-2R，診斷CNSL的敏感度和特異性分別為97.0%和97%。Zorofchian等[15]發(fā)現(xiàn)PCNSL患者中MYD88 p.L265P基因的檢出率高于SCNSL患者。Baraniskin等[16]檢測到PCNSL的診斷和復發(fā)率分別為90.2%和9.8%，SCNSL的初始診斷率和系統(tǒng)浸潤率分別為14.3%和85.7%。如果能將細胞因子的檢測加入腦脊液的化驗中，將有助于PCNSL和SCNSL的診斷。

對于CNSL的治療，盡量選擇可以通過血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)的藥物，如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、來那度胺、利妥昔單抗、卡莫司汀、依托泊苷、替莫唑胺、澤布替尼、伊布替尼等，以起到治療的作用[17-18]。近兩年治療中多采用以大劑量氨甲蝶呤為基礎的聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案。研究表明在以大劑量氨甲蝶呤為基礎的化療方案中加用來那度胺，對于高齡和腎功能下降的PCNSL患者，最長無進展生存期和總生存期分別可達84.8個月和89.8個月[19]，而SCNSL患者加用來那度胺后維持緩解時間為9 ~18個月[20]。CNSL的作用機制可能與NF-κB信號通路的MYD88和CD79B基因突變有關，該通路的抑制劑—Bruton激酶抑制劑如伊布替尼，對CNSL的治療有一定的作用。Chamoun等[21]和Grommes等[22]研究發(fā)現(xiàn)，加用伊布替尼治療后PCNSL的ORR 可達50% ~ 81%，而SCNSL的ORR可達69%。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活可能與CNSL有關，替莫唑胺作為該通路的抑制劑，治療PCNSL和SCNSL的ORR分別為81%和47%，中位總生存期分別為55.3個月和4.8個月[23]。本組研究中，采用了來那度胺、伊布替尼、替莫唑胺的PCNSL組中5例CR、5例PR，SCNSL組中3例CR、2例PR，PCNSL治療有效率高于SCNSL。

綜上所述，多數(shù)PCNSL患者病理為B細胞來源，初始LDH升高，影像學通?？梢詸z測到實質病灶，半數(shù)患者累及腦膜；SCNSL患者病理可來源于T細胞和B細胞，半數(shù)患者初始LDH升高，多數(shù)累及腦膜，部分也可檢測到實質病灶?？傊委熡行蔖CNSL高于SCNSL。