王均強，董少華，阿麗娜，許慶云，李松華 武警第二機動總隊醫(yī)院，江蘇無錫 4063； 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，上海 00433

隨著經(jīng)濟和社會的發(fā)展，心腦血管疾病已成為影響我國國民健康的頭號殺手，也是致殘的第一大疾病，給社會、家庭和個人帶來沉重的負擔(dān)[1]。為了遏制冠心病的發(fā)展勢頭，積極有效地控制心血管危險因素，做好上游的預(yù)防是關(guān)鍵。“動脈粥樣硬化學(xué)說”是目前公認的冠心病始動因素。血脂，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在啟動和促進動脈粥樣硬化進程中扮演了關(guān)鍵角色[2]。研究表明，動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的風(fēng)險隨著 LDL-C 水平升高而顯著上升，而LDL-C每下降1 mmol/L可使大血管事件的風(fēng)險降低21%[3-4]。目前，在冠心病患者的血脂管理中，對血LDL-C控制的目標值逐年下降，采取的降脂策略為應(yīng)用強效他汀、增加他汀劑量或加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨之增加，且仍有相當(dāng)一部分患者LDL-C不能達標[5]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9(pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑的出現(xiàn)，為動脈粥樣硬化患者的降脂治療提供了新選擇。它與PCSK9選擇性結(jié)合，抑制了后者對低密度脂蛋白膽固醇受體(low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR)的降解，從而促進LDLR對血清LDL-C的清除，降低LDL-C水平[6]。目前，臨床應(yīng)用的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗(Evolocumab)、阿利西尤單抗(Alirocumab)和Bococizumab。其中，依洛尤單抗于2018年7月在中國上市，成為首個獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準的PCSK9抑制劑。本研究旨在探討急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)患者應(yīng)用依洛尤單抗的療效及安全性。

資料與方法

1 研究對象 選取 2020 年 7 月- 2021 年 6 月在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的患者。入選標準：1)年齡≥18周歲；2)確診為ACS[ST 段 抬 高 心 肌 梗 死 (ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)：心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)＞99th正常參考值上限(upper limit of normal，ULN) 或肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)＞99thULN，心電圖表現(xiàn)為ST段弓背向上抬高，伴有下列情況中的一種或一種以上，持續(xù)缺血性胸痛，超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常，冠脈造影異常；非 ST 段抬高心肌梗死 (non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)：cTn ＞99thULN或CK-MB＞99thULN，并同時伴有下列情況中的一種或一種以上，持續(xù)缺血性胸痛，心電圖表現(xiàn)為新發(fā)的ST段壓低或T波低平、倒置，超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常，冠脈造影異常；不穩(wěn)定型心絞痛 (unstable angina，UA)：cTn 陰性，缺血性胸痛，心電圖表現(xiàn)為一過性ST段壓低或T波低平、倒置，血管痙攣性心絞痛表現(xiàn)為ST段抬高][7]；3)血LDL-C未達到目標值1.4 mmol/L以下；4)同意參加本臨床研究，并簽署知情同意書。排除標準：1)妊娠或哺乳期女性；2)應(yīng)用依洛尤單抗過敏；3)有出血性腦卒中病史；4)器官移植；5)惡性腫瘤；6)高血壓未得到有效控制，收縮壓≥180 mmHg 和 (或)舒張壓≥110 mmHg；7)嚴重肝功能異常，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞192 U/L(正常值＜64 U/L)；8)嚴重腎功能異常，估算腎小球濾過率＜30 mL/(min·1.73 m2)；9)合并有其他嚴重疾病，或研究者認為不適合入選的患者。

2 分組 入選患者按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)他汀治療組和依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療組。共入選91例患者，常規(guī)治療組45例，聯(lián)合治療組46例，其中在研究過程中失訪或中途自行退出的患者常規(guī)治療組、聯(lián)合治療組分別有3例、4例，84例(每組各42例)患者完成臨床隨訪，其臨床資料納入最終的統(tǒng)計分析。兩組患者的年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)、ACS類型占比、合并其他心血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、吸煙)以及總?cè)８视?triglyceride，TG)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB 和 脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]等基線水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組急性冠脈綜合征患者基線比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

3 治療方案 1)常規(guī)治療組：口服阿托伐他汀鈣片 20 mg或瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次。2)聯(lián)合治療組：口服阿托伐他汀鈣片20 mg或瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次+皮下注射依洛尤單抗注射液(美國安進公司生產(chǎn))140 mg，每兩周1次?；颊咂渌喜⒓膊〉闹委煵蛔?。

4 觀察指標 比較兩組治療前、治療 3 個月后的血脂、肝腎功能、肌酸磷酸激酶、血糖水平變化；記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 25.0 進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗；正態(tài)分布計量資料以±s表 示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者血脂變化情況 與用藥前相比，兩組患者3個月后TC、LDL-C和ApoB水平均明顯下降(P＜0.05)；聯(lián)合治療組TG明顯下降(P＜0.05)；Lp(a)在常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組分別呈上升和下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。用藥3個月后，與常規(guī)治療組相比，聯(lián)合治療組TC、LDL-C、ApoB和Lp(a)降低更為顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂變化Tab.2 Changes of blood lipid before and after treatment

2 兩組 LDL-C 達標率比較 治療 3 個月后，兩組患者TC、LDL-C與用藥前相比均明顯下降。根據(jù)2019年ESC/EAS血脂管理指南中超高危ASCVD患者的血脂控制目標，要求LDL-C水平必須降到1.4 mmol/L以下，常規(guī)治療組LDL-C的達標率僅為7.1%(3/42)，而聯(lián)合治療組LDL-C的達標率高達97.6%(41/42)。聯(lián)合治療組LDL-C的達標率明顯高于常規(guī)治療組(P＜0.01)。見表3。

3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件，亦無因不良反應(yīng)而退出本試驗的病例。常規(guī)治療組在服藥后1周內(nèi)出現(xiàn)消化道癥狀(腹痛、腹脹、便秘、消化不良等)4例(9.5%)，繼續(xù)服藥2周后癥狀逐漸減輕；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例(4.8%)，但均未超過正常值上限的3倍，予保肝藥物治療后恢復(fù)正常；肌肉酸痛者3例(7.1%)，對癥治療后癥狀緩解；肌酸磷酸激酶升高2例(4.8%)，但均未超過正常值上限3倍。聯(lián)合治療組中，患者出現(xiàn)一過性流感樣癥狀2例(4.8%)，囑多飲水多休息后緩解；皮下注射部位硬結(jié)、瘀青9例(21.4%)，未予特殊處理；關(guān)節(jié)疼痛1例(2.4%)，自行緩解；出現(xiàn)消化道癥狀3例(7.1%)，繼續(xù)服藥2周后逐漸減輕；肌肉酸痛4例(9.5%)，對癥治療后癥狀緩解；肌酸磷酸激酶增高3例(7.1%)，但均未超過正常值上限3倍。兩組上述累計不良反應(yīng)發(fā)生率比較，聯(lián)合治療組明顯高于常規(guī)治療組(52.4%vs26.2%，P＜0.05)(表3)，主要與患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物出現(xiàn)皮下注射部位瘀青有關(guān)，無需處理。在聯(lián)合治療組中，有8例患者LDL-C＜0.5 mmol/L，最低的1例僅0.07 mmol/L，但隨訪期間未觀察到相應(yīng)的不良反應(yīng)，包括出血性腦卒中、惡性腫瘤或認知功能障礙等。

表3 兩組治療后LDL-C水平達標率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.3 LDL-C compliance rate and adverse reactions in the two groups after treatment

討 論

動脈粥樣硬化性心血管疾病是由多種心血管危險因素共同作用的結(jié)果，其中LDL-C升高是促其發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。2019年ESC/EAS血脂管理指南向各危險分層患者推薦了強化降脂目標，并提出新觀點——LDL-C“越低越好”[8]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，ASCVD風(fēng)險與LDL-C水平呈正相關(guān)，LDL-C降幅超過50%，患者動脈粥樣斑塊開始發(fā)生逆轉(zhuǎn)，斑塊體積縮小，纖維帽變厚[9]。

2019 中國膽固醇教育計劃(China Cholesterol Education Program，CCEP)專家建議對ASCVD極高?；颊卟扇∵M一步分層，若存在以下情況之一定義為超高危人群：1)冠脈多支血管病變(兩支或兩支以上主要冠脈狹窄超過50%)；2)心、腦或外周動脈多血管床動脈粥樣硬化性血管疾??；3)近期ACS；4)復(fù)發(fā)的ASCVD事件(下列事件2年內(nèi)發(fā)作兩次或兩次以上：ACS、缺血性腦卒中/短暫性腦缺血、急性肢端缺血)；5)LDL-C≥4.9 mmol/L(190 mg/dL)；6)糖尿病。2018年ACC/AHA 血脂管理指南推薦極高危ASCVD患者二級預(yù)防使用最大耐受劑量他汀+依折麥布，若LDL-C仍不能達標 (＜1.8 mmol/L)，推薦加用 PCSK9 抑制劑[10]。2019年ESC/EAS血脂管理指南推薦超高危ASCVD人群的LDL-C目標值應(yīng)＜1.4 mmol/L且降幅較基線水平＞50%，如果最大耐受劑量他汀+依折麥布仍未達標可加用PCSK9抑制劑[8]。2020年的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》指出若超高危ASCVD患者使用最大耐受劑量他汀類藥物治療4 ~ 6周后LDL-C仍未達標，預(yù)計他汀+依折麥布治療亦不能達標，建議聯(lián)合使用PCSK9抑制劑[11]。

當(dāng)前，我國ASCVD降脂治療模式90%以上為單用他汀類藥物，且中高強度他汀是普遍治療策略。中高強度他汀可使LDL-C降脂幅度達30% ~ 50%，而他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑可進一步提高其降幅(75% ~ 85%)[11]。FOURIER研究顯示，他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療48周治療后，LDL-C水平從試驗前的2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降幅為67%，同時LP(a)降幅為26.9%，主要終點事件RR 值為0.85[12]。ODYSSEY OUTCOMES研究中，他汀與阿利西尤單抗聯(lián)用，48個月后LDL-C降至1.38 mmol/L，主要終點事件RR值為0.85[13]。本研究中，經(jīng)過3個月的他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療，TC、LDL-C水平分別從試驗前的4.93 mmol/L、3.26 mmol/L 降至 2.45 mmol/L、0.80 mmol/L，平均降幅約50%、75%，LDL-C達標率高達97.6%；LP(a)也從平均 207 mg/L 降至平均 151 mg/L，降幅為27%，降脂療效和血脂達標率明顯高于單純應(yīng)用他汀的治療組。這些研究顯示依洛尤單抗聯(lián)用他汀可大幅度降低LDL-C水平，達標率高，接近100%，而且患者的TC、TG、LP(a)較試驗前亦有所降低，說明依洛尤單抗降脂效果明確、高效。

對于依洛尤單抗的安全性考慮，主要包括兩個方面，一是依洛尤單抗本身引起的藥物不良反應(yīng)，二是強效降脂導(dǎo)致患者極低水平LDL-C時可能存在的隱患。依洛尤單抗常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染癥狀、背痛、關(guān)節(jié)痛以及注射部位反應(yīng)等，但這些均為輕微不良反應(yīng)[14]。Blom等[15]研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗常見的不良反應(yīng)包括上注射部位反應(yīng)(5.7%)、呼吸道感染(9.3%)、鼻咽炎(10.5%)、流感樣癥狀(7.5%)和背痛(6.2%)等。在本研究中，應(yīng)用依洛尤單抗后少部分患者出現(xiàn)了流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛以及注射部位硬結(jié)瘀青等輕微不良反應(yīng)，其中大多數(shù)為一過性，未予特殊處理均自行緩解消失，未出現(xiàn)危及生命或需要住院處理的嚴重不良反應(yīng)。另一方面，有研究顯示極低的LDL-C水平可能導(dǎo)致惡性腫瘤、出血性腦卒中和非心血管死亡風(fēng)險增加[16-17]。然而，在兩項關(guān)于依洛尤單抗的開放式隨機臨床試驗中，與LDL-C水平較高(＞1.04 mmol/L)的患者相比，LDL-C較低(＜1.04 mmol/L)的患者不良反應(yīng)發(fā)生率并未升高[18-19]。本研究中，包括1例0.07 mmol/L 在內(nèi)的極低水平 LDL-C(＜0.5 mmol/L)患者在研究期間并未觀察到腦出血、認知功能障礙、惡性腫瘤發(fā)生等不良反應(yīng)的發(fā)生，但外周血長期維持低水平LDL-C是否會對身體產(chǎn)生不良影響還有待進一步隨訪。

PCSK9抑制劑代表藥物依洛尤單抗目前已廣泛應(yīng)用于成年人或年齡超過12歲青少年純合子型家族性高膽固醇血癥、與ASCVD相關(guān)的血脂異常以及LDL-C不達標心血管疾病高危人群的治療[20]。依洛尤單抗強效的降脂作用和良好的安全性，使其在動脈粥樣硬化疾病治療中發(fā)揮重要作用。但另一方面，由于其上市時間較短，長期應(yīng)用的安全性還有待進一步觀察。