葛欣

【摘要】 目的：研究肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（TACE）聯(lián)合射頻消融（RFA）治療中晚期肝癌患者的效果及對(duì)1～3年生存率的影響。方法：回顧性分析2016年1月-2018年3月于中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院接受治療的87例中晚期肝癌患者，將其按照治療方式的差異分為二聯(lián)組46例及對(duì)照組41例。對(duì)照組實(shí)施單純TACE治療，二聯(lián)組則實(shí)施TACE與RFA二聯(lián)治療。分析兩組臨床療效，治療前后肝功能指標(biāo)水平以及血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化情況，治療后1～3年生存率等方面的差異。結(jié)果：二聯(lián)組臨床總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。二聯(lián)組治療后血清甲胎蛋白（AFP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。二聯(lián)組治療后1、2、3年生存率分別為71.74%、56.52%、43.48%，均高于對(duì)照組的48.78%、34.15%、19.51%（P<0.05）。結(jié)論：TACE與RFA聯(lián)用對(duì)中晚期肝癌患者的療效較佳，且有效改善血清AFP、MMP及VEGF水平，提升1～3年生存率。

【關(guān)鍵詞】 肝癌 肝動(dòng)脈灌注化療栓塞 射頻消融 生存率

Efficacy of Combined Transcatheter Arterial Chemoembolization with Radiofrequency Ablation in Patients with Middle and Advanced Liver Cancer and Its Effect on 1-3 Year Survival/GE Xin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（05）： -139

[Abstract] Objective： To study the efficacy of combined transcatheter arterial chemoembolization （TACE） and radiofrequency ablation （RFA） in patients with middle and advanced liver cancer， and to study the effect on 1-3 year survival rate. Method： A retrospective analysis was performed on 87 patients with middle and advanced liver cancer who received treatment in General Hospital of Northern Theater Command from January 2016 to March 2018. According to the difference of treatment methods， they were divided into two groups： 46 cases in the combined group and 41 cases in the control group. The control group was treated with TACE alone， while the combined group was treated with TACE and RFA. The clinical efficacy， changes of liver function indexes and serum tumor markers before and after treatment， and 1-3 year survival rate after treatment were analyzed between the two groups. Result： The total effective rate of the combined group was higher than that of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in liver function indexes between the two groups before and after treatment （P>0.05）. Serum AFP， matrix metalloproteinase （MMP） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels in combined group were lower than those of the control group after treatment （P<0.05）. The 1-， 2-， 3-year survival rates of combined group after treatment were 71.74%， 56.52% and 43.48%， which were higher than 48.78%， 34.15% and 19.51% of the control group （P<0.05）. Conclusion： TACE combined with RFA has a better effect on patients with middle and advanced liver cancer， and effectively improves the levels of serum AFP， MMP and VEGF， and increases 1-3 year survival rate.

[Key words] Liver cancer Transcatheter arterial chemoembolization Radiofrequency ablation Survival rates

First-author’s address： General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang 110016， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.05.034

肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（TACE）是目前臨床上應(yīng)用相對(duì)成熟的一種中晚期肝癌非手術(shù)治療手段，但單純的TACE難以徹底阻斷腫瘤血管，往往需要多次治療[1-2]。射頻消融（RFA）是近年所開(kāi)展的一種靶向治療肝癌微創(chuàng)介入手術(shù)，可發(fā)揮徹底滅殺腫瘤細(xì)胞的作用[3-6]。鑒于此，本研究分析TACE與RFA聯(lián)用對(duì)中晚期肝癌患者的療效及對(duì)1～3年生存率的影響，以期為中晚期肝癌患者提供治療方案參考，現(xiàn)做以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月-2018年3月于中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院接受治療的87例中晚期肝癌患者。將其按照治療方式的差異分為二聯(lián)組46例及對(duì)照組41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌，且符合《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》以及巴塞羅那分期（BCLC）標(biāo)準(zhǔn)中所制訂的中晚期標(biāo)準(zhǔn);（2）年齡≥30歲;（3）入組前肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A～B級(jí);（4）無(wú)臨床病歷資料的缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者;（2）伴有嚴(yán)重心腦血管疾病者;（3）腎、肺等臟器發(fā)生嚴(yán)重病變者。入組患者均于同意書(shū)上簽名，醫(yī)院倫理委員會(huì)獲悉并核準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）治療方式：對(duì)照組實(shí)施單純TACE治療，術(shù)前實(shí)施局部麻醉處理，通過(guò)改良Seldinger法完成股動(dòng)脈穿刺，之后于數(shù)字減影血管造影下明確腫瘤部位的供血?jiǎng)用}，將微導(dǎo)管置入腫瘤供血?jiǎng)用}，完成化療藥物以及栓塞劑的注射。其中化療藥物主要包括劑量為100 mg/m的奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962，規(guī)格：100 mL︰0.1 g）以及劑量為500 mg/m的5-FU（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g）等，且嚴(yán)格根據(jù)受試者的體重和肝功能適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。栓塞劑采用碘化油（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL），根據(jù)腫瘤大小、部位以及血供情況適當(dāng)調(diào)整栓塞劑和20 mg/m的吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg）混懸液初始1︰2劑量比例。待上述操作完成之后實(shí)施血管造影，以明膠海綿顆粒完成腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞。療程為4～6周。二聯(lián)組則實(shí)施TACE與RFA二聯(lián)治療，其中TACE與對(duì)照組一致，RFA操作如下：對(duì)受試者實(shí)施局部麻醉處理，于CT引導(dǎo)之下選擇合適的穿刺點(diǎn)及穿刺途徑，綜合病灶大小、形態(tài)以及部位等適當(dāng)調(diào)整射頻消融相關(guān)參數(shù)。單次治療時(shí)間以10～15 min，以全部覆蓋病灶部位且超過(guò)病灶趨于1 cm為治療區(qū)域。治療過(guò)程中，借助超聲檢測(cè)儀進(jìn)行治療范圍回聲情況的監(jiān)測(cè)，按照監(jiān)測(cè)結(jié)果評(píng)估治療效果。按照患者病情所需調(diào)整電極針位置，保證整個(gè)病灶區(qū)域均呈現(xiàn)出較強(qiáng)回聲信號(hào)。退針之時(shí)，宜在電凝操作的同時(shí)緩慢退針。最后對(duì)治療部位實(shí)施加壓包扎，待受試者各項(xiàng)生命體征恢復(fù)正常之后，送回病房。（2）標(biāo)本采集：分別于治療前1 d以及治療1個(gè)月后采集所有受試者的晨起靜脈血3 mL，并進(jìn)行離心處理（離心半徑以8 cm為宜，離心速率為3 000 r/min，時(shí)長(zhǎng)為10 min），獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用待檢。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分析兩組臨床療效，治療前后肝功能指標(biāo)水平以及血清腫瘤標(biāo)志物水平，治療后1～3年生存率。（1）臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①完全緩解（CR）：病灶完全消失;②部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%;③穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≤30%或增加≤20%;④進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%或有新病灶出現(xiàn)[7]?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）肝功能指標(biāo)包括血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），通過(guò)7060型全自動(dòng)生化分析儀完成檢測(cè)，操作遵循儀器說(shuō)明書(shū)完成。（3）腫瘤標(biāo)志物主要涵蓋甲胎蛋白（AFP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），檢測(cè)方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，操作遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)完成，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自武漢華美生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理工具選擇SPSS 22.0軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，開(kāi)展正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，行χ檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 二聯(lián)組男26例、女20例;年齡35～78歲，平均（52.25±6.10）歲;腫瘤直徑1.3～8.2 cm，平均（5.71±1.33）cm;肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)28例，B級(jí)18例。對(duì)照組男24例、女17例;年齡34～79歲，平均（52.31±6.15）歲;腫瘤直徑1.4～8.1 cm，平均（5.69±1.35）cm;肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)26例，B級(jí)15例。兩組上述資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比性較高。

2.2 兩組療效評(píng)價(jià) 二聯(lián)組臨床總有效率高于對(duì)照組（χ=4.827，P=0.028），見(jiàn)表1。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)評(píng)價(jià) 兩組治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前，兩組血清AFP、MMP及VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;二聯(lián)組治療后血清AFP、MMP及VEGF水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組1～3年生存率對(duì)比 二聯(lián)組治療后1、2、3年生存率分別為71.74%、56.52%、43.48%，均高于對(duì)照組的48.78%、34.15%、19.51%（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

肝癌的具體病因以及發(fā)病機(jī)制尚且存在一定的爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)為可能和遺傳、基因突變、生活方式以及心理負(fù)擔(dān)過(guò)大等因素密切相關(guān)[8-9]。TACE是國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南所推薦的治療無(wú)法切除中晚期肝癌的可靠手段，其主要是通過(guò)碘化油栓塞破壞腫瘤供血血管，并將相關(guān)化療藥物注入病灶部位發(fā)揮殺傷腫瘤的目的[10-12]。然而，因中晚期肝癌普遍體積較大或多發(fā)，血供較為復(fù)雜，栓塞后極易出現(xiàn)壞死不全，從而誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，重建腫瘤血管，增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道顯示，豐富血供的肝癌患者單次TACE完全壞死率較低，需多次治療[13]，從而可能導(dǎo)致腫瘤血管狹窄中斷成細(xì)網(wǎng)狀，進(jìn)一步對(duì)化療藥物的滲透起到抑制作用，加重肝功能受損。而乏血供肝癌因富含纖維組織，增加了藥物滲透的難度，碘油沉積效果欠佳，臨床治療效果較差。因此，尋求一種更為積極有效的治療方案顯得尤為重要。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二聯(lián)組臨床總有效率高于對(duì)照組。反映了二聯(lián)組治療方案應(yīng)用于中晚期肝癌患者中的療效較佳。考慮原因，主要與TACE和RFA具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用有關(guān)。其中TACE可對(duì)肝癌的供血血管進(jìn)行栓塞，繼而明顯減少腫瘤內(nèi)的血液流動(dòng)，降低RFA的“熱沉降效應(yīng)”;TACE可實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶特別是微小病灶的清晰顯示，在一定程度上增強(qiáng)RFA的熱效應(yīng);TACE可明顯縮小病灶體積，并促進(jìn)炎性包膜的形成，有助于RFA對(duì)病灶的定位以及滅殺;RFA的高溫可在一定程度上增強(qiáng)化療藥物的藥效，繼而改善臨床療效[14]。此外，二聯(lián)組治療后血清AFP、MMP及VEGF水平均低于對(duì)照組。提示了二聯(lián)組治療方案可明顯降低中晚期肝癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平。究其原因，可能是TACE可在一定程度上減少并阻斷肝組織的血流灌注，減少RFA過(guò)程的熱效應(yīng)，同時(shí)可增強(qiáng)RFA的作用范圍，繼而提升腫瘤的局部壞死率，最終達(dá)到降低腫瘤標(biāo)志物水平的目的[15-17]。另外，二聯(lián)組治療后1、2、3年生存率均高于對(duì)照組。說(shuō)明了二聯(lián)組治療方案有助于改善中晚期肝癌患者的預(yù)后，提升生存率。其中主要原因可能是TACE與RFA可發(fā)揮顯著的協(xié)同互補(bǔ)作用，首先進(jìn)行TACE治療可明顯減少腫瘤病灶的血供，從而促使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)缺氧壞死，之后再開(kāi)展RFA可有效增強(qiáng)消融效果，避免術(shù)后出血的發(fā)生。同時(shí)，TACE治療完成之后，腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度的敏感性明顯增加，從而可有效提高RFA的治療效果，而RFA增溫之后又可提高TACE的栓塞效果[18-20]。從而為患者的預(yù)后改善提供積極作用。

綜上所述，TACE與RFA聯(lián)用治療中晚期肝癌患者可獲得較為理想的臨床效果，同時(shí)有助于患者血清AFP、MMP及VEGF水平的下降，提高1～3年生存率。

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（收稿日期：2021-07-16） （本文編輯：占匯娟）