李歡 王韜 李輝 扶晟 李瑞鈺 王立勛

【摘要】 目的：探討逐漸停藥對瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者痛覺過敏的影響，以期為臨床緩解患者的痛覺敏感提供新的途徑。方法：選取2018年1月-2019年12月在中山市小欖人民醫(yī)院住院治療且擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者108例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組54例。對照組患者給予持續(xù)輸注瑞芬太尼，給藥速率為0.3 μg/（kg·min）;研究組患者給予逐漸停藥方案。記錄兩組患者的麻醉時間及拔管時間，評價兩組患者蘇醒即刻、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h的疼痛程度，嗎啡消耗量，痛覺過敏程度以及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，并分析痛覺過敏程度與疼痛程度、嗎啡消耗量的相關(guān)性。結(jié)果：兩組麻醉時間，拔管時間，術(shù)前及術(shù)后6、24 h VAS評分，術(shù)后6、24 h嗎啡消耗量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)前痛覺過敏閾值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），研究組術(shù)后6、24 h的痛覺過敏閾值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的惡心、頭痛、頭暈以及寒戰(zhàn)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析得出痛覺過敏程度與術(shù)后6 h和術(shù)后24 h VAS評分之間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）;痛覺過敏程度與術(shù)后6 h和術(shù)后24 h嗎啡消耗量之間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論：逐漸停藥可以提升瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的疼痛閾值，緩解疼痛過敏，對臨床具有積極的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 逐漸停藥 瑞芬太尼 持續(xù)輸注 腹腔鏡 膽囊切除 痛覺過敏

Effect of Gradual Withdrawal on Hyperalgesia in Patients Undergoing Laparoscopic Cholecystectomy with Continuous Infusion of Remifentanil/LI Huan， WANG Tao， LI Hui， FU Sheng， LI Ruiyu， WANG Lixun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 0-059

[Abstract] Objective： To investigate the effect of gradual withdrawal on hyperalgesia in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy with continuous infusion of Remifentanil. Method： A total of 108 patients who underwent laparoscopic cholecystectomy in Zhongshan Xiaolan People’s Hospital from January 2018 to February 2019 were enrolled. Patients were randomly divided into control group and study group according to the digital table method， 54 cases in each group. Patients in the control group were given continuous infusion of Remifentanil at a rate of 0.3 μg/（kg·min）; patients in the study group were given a gradual withdrawal schedule. The anesthesia time and extubation time of the two groups were recorded. The pain degree immediately after awakening， 6 h after operation and 24 h after operation， Morphine consumption， degree of hyperalgesia and postoperative adverse reactions of the two groups were evaluated， the correlation between the degree of hyperalgesia and the degree of pain， Morphine consumption was analyzed. Result： There were no statistically significant differences in anesthesia time， extubation time， VAS scores before and 6 and 24 h after operation， Morphine consumption at 6 and 24 h after operation between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in the hyperalgesia threshold between the two groups before operation （P>0.05）. The hyperalgesia thresholds in the study group at 6 and 24 h after operation were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of nausea， headache， dizziness and chills between the two groups （P>0.05）. Pearson correlation analysis showed that there were no significant correlations between the degree of hyperalgesia and the VAS score at 6 h and 24 h after operation （P>0.05）; there were no significant correlations between the degree of hyperalgesia and Morphine consumption at 6 h and 24 h after operation （P>0.05）. Conclusion： Gradual withdrawal can improve the pain threshold of patients with laparoscopic cholecystectomy under continuous infusion of Remifentanil， relieve pain allergy， and have positive guiding significance for the clinic.

[Key words] Gradual withdrawal Remifentanil Continuous infusion Laparoscopy Cholecystectomy Hyperalgesia

First-author’s address： Zhongshan Xiaolan People’s Hospital， Guangdong Province， Zhongshan 528415， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.013

腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的術(shù)后疼痛治療仍不理想，臨床上尋求有效的藥物以及治療手段預(yù)防術(shù)后痛覺過敏是緩解術(shù)后疼痛的新挑戰(zhàn)[1-2]。臨床上常用的麻醉藥物為瑞芬太尼，瑞芬太尼臨床持續(xù)給藥可能會誘發(fā)疼痛過敏（OIH），其誘發(fā)率高于其他的阿片類藥物[3-4]。臨床上常用鹽酸可樂定，氯胺酮、一氧化氮、硫酸鎂等藥物，均能在一定程度上緩解由于瑞芬太尼持續(xù)輸注誘發(fā)的痛覺過敏情況，但也有研究指出，額外給藥干預(yù)可能會對患者機體帶來不必要的并發(fā)癥[5-6]。有研究指出，逐漸停藥屬于緩解痛覺過敏的一種切實可行的方法[3]。目前，對于瑞芬太尼逐漸停藥應(yīng)用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)報道較少，本研究擬通過對比給予腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者不同瑞芬太尼給藥方式，評價逐漸停藥對瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者痛覺過敏的影響，以期為臨床提供緩解腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者痛覺過敏提供一種新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2018年1月-2019年12月在中山市小欖人民醫(yī)院住院治療且擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者108例，其中，男50例，女58例，平均年齡（59.3±9.7）歲，平均體重（63.2±3.9）kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ、Ⅱ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：行腹腔鏡膽囊切除術(shù);不合并其他重要器官的損傷;臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴重心、腦血管疾病的患者;依從性較差，不能按時完成研究治療的患者;既往合并膽囊手術(shù)史的患者;對藥物過敏者;合并惡性腫瘤的患者;合并有神經(jīng)類疾病，無法正確表達自己意愿的患者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組54例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查同意，倫理審查批號：ZS-20160814。患者對本研究知情同意。

1.2 方法 所有患者在術(shù)前禁食8 h，實時檢測血壓，脈搏，氧飽和度，心電圖以及腦電雙頻譜指數(shù)，麻醉前誘導(dǎo)采用丙泊酚（生產(chǎn)廠家：西安力邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040300，規(guī)格：50 mL︰0.5 g）2 mg/kg，瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143315，規(guī)格：2 mg）1 μg/kg，咪達唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031071，規(guī)格：5 mL︰5 mg）0.05 mg/kg，羅庫溴銨（生產(chǎn)廠家：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183254，規(guī)格：5 mL︰50 mg）0.6 mg/kg，采用氣管插管后機械通氣，術(shù)中采用七氟烷（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080681，規(guī)格：100 mL）聯(lián)合瑞芬太尼對麻醉進行維持，其中七氟烷呼氣末濃度維持在2.0%，對照組患者給予持續(xù)輸注瑞芬太尼，給藥速率為0.3 μg/（kg·min）;術(shù)后給予患者常規(guī)護理干預(yù)。研究組患者給予逐漸停藥方案，具體實施方法為：患者術(shù)中給予瑞芬太尼的速率為0.3 μg/（kg·min），根據(jù)手術(shù)的時長，在預(yù)計手術(shù)完畢30 min時將瑞芬太尼的輸注速度降至0.2 μg/（kg·min），持續(xù)時間約15 min，在預(yù)計手術(shù)完畢15 min時將瑞芬太尼的輸注速度降至0.1 μg/（kg·min），持續(xù)時間約15 min，待所有操作完成后停藥。術(shù)后給予患者常規(guī)的護理干預(yù)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 記錄兩組患者的麻醉時間及拔管時間，評價兩組患者蘇醒即刻、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h的疼痛程度，嗎啡消耗量，痛覺過敏程度以及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生，并分析痛覺過敏程度與疼痛程度的相關(guān)性。其中麻醉時間定義為從麻醉誘導(dǎo)開始計算至手術(shù)結(jié)束時間間隔;拔管時間定義為從手術(shù)結(jié)束至氣管導(dǎo)管拔除的時間間隔?；颊咛弁闯潭炔捎锰弁匆曈X模擬評分（VAS）進行評價，最低分0分表示無痛覺，最高分10分表示劇烈疼痛、無法忍受，分值越高表示疼痛程度越嚴重。VAS評分≥4分時進行嗎啡（生產(chǎn)廠家：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022436，規(guī)格：1 mL︰10 mg）靜脈注射，劑量3 mg，按照患者需求重復(fù)給藥直至VAS評分低于4分。痛覺過敏程度的評價采用Von frey刺激儀（美國IITC公司的BW-EVF2393）進行，測定時患者閉眼并盡量放松，將刺激針刺激手術(shù)切口下方2 cm處，然后逐漸增加壓力，以患者感覺疼痛的壓力值作為痛覺過敏的閾值，測定3次取均值。不良反應(yīng)包括惡心，頭暈，頭痛以及寒戰(zhàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，兩組患者的麻醉時間，拔管時間，疼痛程度，嗎啡消耗量等計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男24例，女30例;平均年齡（58.7±9.0）歲;平均體重（62.8±3.7）kg。研究組男26例，女28例;平均年齡（59.9±9.2）歲;平均體重（63.6±3.8）kg。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組麻醉時間及拔管時間比較 兩組麻醉時間及拔管時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組VAS評分比較 兩組蘇醒即刻、術(shù)后6 h和術(shù)后24 h的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組嗎啡消耗量的比較 兩組術(shù)后6 h和術(shù)后24 h的嗎啡消耗量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組痛覺過敏閾值比較 兩組術(shù)前的痛覺過敏閾值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;研究組術(shù)后6 h和術(shù)后24 h的痛覺過敏閾值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 VAS評分、嗎啡消耗量與痛覺過敏程度的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)分析得出，痛覺過敏程度與術(shù)后6 h和術(shù)后24 h VAS評分之間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）;痛覺過敏程度與術(shù)后6 h和術(shù)后24 h嗎啡消耗量之間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。見表5。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者的惡心、頭痛、頭暈以及寒戰(zhàn)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.690，P=0.406），見表6。

3 討論

痛覺過敏是指外周組織損傷或者炎癥誘發(fā)的機體對傷害性刺激產(chǎn)生過強的傷害反應(yīng)，文獻[7-8]指出，阿片類藥物可能會誘發(fā)痛覺過敏，其中以瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺過敏最為嚴重[9]。本研究探討逐漸停藥方案對瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者痛覺過敏的影響，并取得了滿意的療效。

與傳統(tǒng)的治療方式相比，逐漸停藥方案可以有效改善瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者痛覺過敏，但是對患者麻醉時間，拔管時間，疼痛程度以及嗎啡使用劑量的影響不明顯。文獻[10-11]指出，采用藥物干預(yù)可以有效地緩解瑞芬太尼持續(xù)輸注誘發(fā)的痛覺過敏，但是可能會誘發(fā)新的不良反應(yīng)，逐漸停藥治療方案不僅可以有效地改善手術(shù)患者的痛覺過敏，而且并未增加患者的不良反應(yīng)，屬于一條切實可行的治療途徑。一項以大鼠為研究對象的結(jié)果顯示，瑞芬太尼持續(xù)輸注后突然停藥會對大鼠造成傷害—出現(xiàn)“脊髓背角長時程現(xiàn)象”[12]，而此現(xiàn)象又是造成中樞敏化的重要機制。鑒于此項重要發(fā)現(xiàn)，臨床上提出逐漸停藥可能會緩解脊髓背角長時程誘發(fā)的痛覺過敏[13]。本項研究結(jié)果顯示，逐漸停藥可以提升瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后6 h以及24 h的切口附近的痛覺過敏閾值。對于該方案能提升手術(shù)患者痛覺過敏閾值的確切機制尚不明確，但是有動物實驗的研究指出，可能的機制包括：當(dāng)阿片受體暴露在外源性激動劑時，可能會轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎藘?nèi)體，在該刺激性的激動劑停止刺激時，阿片受體會從細胞核內(nèi)體重新轉(zhuǎn)變回歸至細胞膜上[14-16]，但是此過程需要一定的時間緩沖，而臨床上常用的瑞芬太尼，其對應(yīng)所需的這個過程相對短暫。常規(guī)治療-突然停藥會誘發(fā)瑞芬太尼持續(xù)輸注時造成的內(nèi)部阿片受體過度集中，并會快速的回歸至細胞膜，使得大量的阿片受體出現(xiàn)的細胞膜上，機體并不能做出調(diào)整，從而形成痛覺過敏[17-19]。本研究采用的逐漸停藥就是給予阿片類物質(zhì)在機體內(nèi)的調(diào)控時間，但是更確切的機制尚不明確，需要進一步深入研究。

在評估逐漸停藥對患者痛覺以及嗎啡用量的影響不明顯后，本研究又進一步研究了疼痛與痛覺過敏的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析得出痛覺過敏程度與術(shù)后6 h、術(shù)后24 h VAS評分以及嗎啡消耗量之間均無顯著相關(guān)性。可能的原因為，患者的疼痛敏感程度屬于一個客觀指標(biāo)，疼痛程度屬于主觀評價指標(biāo)，疼痛程度指標(biāo)除了受自身疼痛敏感程度的影響，還會受到患者自身認知程度，教育程度以及患者情緒等多種因素的影響[20-21]。本研究采用的微創(chuàng)治療所造成的疼痛感不明顯，采用視覺模擬評分并不能很好地區(qū)分其中的差異。因此，造成疼痛程度以及嗎啡用量均與痛覺過敏無相關(guān)性。

綜上所述，逐漸停藥可以提升瑞芬太尼持續(xù)輸注下腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的疼痛閾值，緩解疼痛過敏，對臨床具有積極的指導(dǎo)意義。

參考文獻

[1]張鈴福，侯純升，徐智，等.腹腔鏡膽囊切除術(shù)中或術(shù)后意外膽囊癌腹腔鏡手術(shù)治療：單中心10年回顧性分析[J].中華外科雜志，2019，57（4）：277-281.

[2]李占平，劉紹輝，王海.單孔腹腔鏡與多孔腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的對照研究[J/OL].中華消化病與影像雜志（電子版），2019，9（2）：78-81.

[3]安秀君，劉榮君，楊婧，等.逐漸停藥對瑞芬太尼持續(xù)輸注所致痛覺過敏和術(shù)后疼痛的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，99（17）：1298-1301.

[4]徐如彬，王春艷，李依澤，等.瑞芬太尼誘發(fā)切口痛大鼠痛覺過敏時脊髓和背根神經(jīng)節(jié)CaMKⅡα表達的變化[J].中華麻醉學(xué)雜志，2018，38（11）：1339-1342.

[5]周珍輝，茆夢，朱偉.鈣庫調(diào)控鈣離子通道在瑞芬太尼誘發(fā)切口痛覺過敏中的作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2021，37（4）：403-408.

[6]陳偉，張賽男，朱迪，等.緩慢停藥對瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2019，41（16）：1791-1792，1797.

[7]陳云，余劍波.不同電針輸出波形對瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2018，38（12）：1441-1444.

[8]彭余楠，臧婷，倪坤，等.蛋白激酶A在老年大鼠腹壁切口疝術(shù)中應(yīng)用瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏中的作用機制[J/OL].中華疝和腹壁外科雜志（電子版），2019，13（1）：27-31.

[9]徐如彬，王春艷，李依澤，等.瑞芬太尼誘發(fā)切口痛大鼠痛覺過敏時脊髓NR2B與CaMKⅡα的關(guān)系[J].中華麻醉學(xué)雜志，2018，38（10）：1209-1213.

[10]王春艷，徐如彬，李依澤，等.瑞芬太尼誘發(fā)切口痛大鼠痛覺過敏與脊髓谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1和谷氨酰胺合成酶功能的關(guān)系[J].中華麻醉學(xué)雜志，2018，38（9）：1082-1085.

[11]景棟昆，楊智勇，呂銳，等.手術(shù)末期瑞芬太尼逐級撤藥可以減輕頸椎手術(shù)患者術(shù)后痛覺過敏[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2019，35（3）：239-242.

[12] SANCHIS J，VALERO E，GARCíA B S，et al.Undetectable high-sensitivity troponin in combination with clinical assessment for risk stratification of patients with chest pain and normal troponin at hospital arrival[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2020，9（6）：567-575.

[13]顧喜燕，于泳浩，王志宏，等.自噬在瑞芬太尼誘發(fā)切口痛大鼠痛覺過敏中的作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2017，37（12）：1485-1488.

[14]于萍，王曉娥，崔宇，等.脊髓PKCε和μ阿片受體參與瑞芬太尼誘導(dǎo)大鼠痛覺過敏[J].中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2020，41（6）：850-857.

[15]付寶軍，姜靜靜，黃玉瓊，等.脊髓Pellino1在瑞芬太尼誘導(dǎo)的大鼠痛覺過敏中的作用及機制[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2020，26（12）：904-911.

[16]蘇林，舒瑞辰，趙亓，等.瑞芬太尼誘發(fā)切口痛大鼠痛覺過敏時切口周圍皮膚artemin表達的變化[J].中華麻醉學(xué)雜志，2018，38（3）：339-342.

[17]賈真，陳怡，張麟臨，等.不同小劑量納美芬預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的效果[J].中華麻醉學(xué)雜志，2017，37（10）：1159-1162.

[18]湯龍信，王金保.瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏在切口痛的發(fā)生機制研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2019，31（2）：9-12，17.

[19]劉艷，么金明.瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的機制及防治進展[J].臨床與病理雜志，2019，39（10）：2298-2303.

[20] HSIAO F J，CHEN W T，LIU H Y，et al.Individual pain sensitivity is associated with resting-state cortical activities in healthy individuals but not in patients with migraine：a magnetoencephalography study[J].J Headache Pain，2020，21（1）：133.

[21] COMPTON P A，WASSER T E，CHEATLE M D.Increased Experimental Pain Sensitivity in Chronic Pain Patients Who Developed Opioid Use Disorder[J].Clin J Pain，2020，36（9）：667-674.

（收稿日期：2021-07-19）（本文編輯：占匯娟）