戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴明，周飛翔

一種合成-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴明，周飛翔

江蘇揚農(nóng)化工集團有限公司，江蘇 揚州 225000

以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯（-BuOCl）為引發(fā)劑，堿為添加劑，通過脫羧偶聯(lián)反應一步合成-（2-吡啶）-乙酰胺。分別考察了反應溫度、反應時間、次氯酸叔丁酯用量以及堿的種類和用量對反應收率的影響，結果表明：最佳的工藝條件為2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應溫度60 ℃、反應時間20 h。在此優(yōu)化條件下，-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

-（2-吡啶）-乙酰胺 脫羧偶聯(lián) 2-吡啶甲酸 乙腈 次氯酸叔丁酯

-（2-吡啶）-乙酰胺是重要的有機化工原料和中間體，其骨架結構廣泛存在于藥物、材料、染料以及天然產(chǎn)物中，而且也可以作為一種配體參與到過渡金屬催化的偶聯(lián)反應中［1］。-（2-吡啶）-乙酰胺常用的制備方法是把乙酸制備成乙酰氯再與2-氨基吡啶反應［2］，或者通過添加縮合劑，實現(xiàn)乙酸與2-氨基吡啶的直接縮合反應［3］。但這些方法存在一些不足，例如：酰氯對水分敏感、2-氨基吡啶價格昂貴、縮合劑的使用不利于產(chǎn)品的分離和提純。1996年，Teruo Umemoto課題組報道了-氟吡啶三氟甲磺酸鹽與乙腈的偶聯(lián)反應，成功合成了-（2-吡啶）-乙酰胺［4］。但該方法也存在原料-氟吡啶三氟甲磺酸鹽制備復雜、產(chǎn)物收率低的問題。以肟為原料，通過貝克曼重排制備酰胺類化合物已引起人們的重視，因為該方法不僅條件溫和，而且底物范圍廣［5-6］。同樣以酰胺和醋酸碘苯為原料也可以通過重排反應制備酰胺［7］。但這類方法存在底物制備復雜、價格昂貴的問題。

自從Nilsson首次報道過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)合成二芳基化合物以后，脫羧偶聯(lián)反應引起了廣泛的關注［8-10］。因為羧酸衍生物是廉價易得且穩(wěn)定無毒的化合物。很多課題組相繼報道了Pd［11］、Ag［12］、Cu［13］催化的脫羧偶聯(lián)反應，例如：Lee等［11］報道了Pd催化的芳基羧酸化合物的脫羧偶聯(lián)反應，成功合成了聯(lián)芳基化合物。然而脫羧偶聯(lián)反應一般需要較高的溫度以及過渡金屬催化劑，這限制了此類反應的進一步應用。因此，發(fā)展一種無需過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應來制備-（2-吡啶）-乙酰胺是非常令人渴望的。

本文在溫和的條件下，實現(xiàn)2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應，為制備-（2-吡啶）-乙酰胺提供了一種新的方法。

1　實驗

1.1　主要儀器與試劑

主要儀器：核磁共振光譜儀（NMR，Bruker DPX-400型，德國Bruker公司）、紅外光譜分析儀（Nicolet Nexus 670型，美國Nicolet公司）、氣相色譜儀（Agilent 7820A型，美國Agilent公司）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析儀（GC-MS，HP6890/5973MS型，美國HP公司）。

主要試劑：2-吡啶甲酸（C6H5NO2）、3-吡啶甲酸（C6H5NO2）、苯甲酸（C7H6O2）、2-呋喃甲酸（C5H4O3）、2-噻吩甲酸（C5H4SO2）、新戊酸（C6H5NO2）、5-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、5-氯-2-吡啶甲酸（C6H4NO2Cl）、6-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、次氯酸叔丁酯（-BuOCl）、碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鋰（LiOH）、叔丁醇鉀（-BuOK）、叔丁醇鈉（C4H9NaO）、氫化鈉（NaH）等藥品購買于國藥集團化學試劑有限公司；乙腈（CH3CN）、乙酸乙酯（C4H8O2）和石油醚等溶劑購買于天津科密歐化學試劑有限公司。

1.2　實驗步驟

向25 mL反應器中依次加入2-吡啶甲酸（36.9 mg， 0.3 mmol）、碳酸鉀（20.8 mg， 0.15 mmol）、乙腈（3 mL）、次氯酸叔丁酯（102 μL， 0.9 mmol），在60 ℃的條件下攪拌20 h。待反應液降至室溫時，用旋蒸法除去有機溶劑得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離（石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶1）后得到白色固體。

1.3　測試與表征

將反應制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測試，用于表征產(chǎn)物成分。核磁共振氫譜1H NMR：以四甲基硅烷（TMS）作為測量化學位移的基準內(nèi)標（=0）， CDCl3的殘存溶劑峰化學位移=7.26；核磁共振碳譜13C NMR：以CDCl3的殘存溶劑峰作為測量化學位移的基準內(nèi)標（=77.0）。

2　結果與討論

2.1　核磁共振光譜儀測試結果

將制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測試，可得核磁共振氫譜1H NMR （400 MHz， CDCl3）：9.57 （s， 1H）， 8.27 （d，=11.2 Hz， 1H）， 8.19～8.17 （m， 1H）， 7.76～7.70 （m， 1H）， 7.05～7.01 （m， 1H）， 2.20 （s， 1H）；核磁共振碳譜13C NMR （100 MHz， CDCl3）：169.4， 152.1， 147.2， 138.5， 119.4， 114.8， 22.4。由此可得，2-吡啶甲酸與乙腈經(jīng)脫羧偶聯(lián)反應獲得目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺，反應過程見圖1。

圖1　2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應

2.2　反應溫度對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，在不同的溫度下脫羧偶聯(lián)反應20 h，考察反應溫度對目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表1。由表1可知：隨著反應溫度的升高，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當反應溫度為60 ℃時，得到目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺35.9 mg，計算得到其收率為88%；繼續(xù)升高反應溫度至70 ℃，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，最佳反應溫度為60 ℃。

表1　反應溫度對目標產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.3　堿對收率的影響

改變堿的種類和用量，在2-吡啶甲酸、乙腈、次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應20 h，考察堿的種類和用量（以堿在原料中的濃度計）對目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表2。由表2可知：當所用堿為碳酸鉀時，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率最高；隨后考察碳酸鉀的用量對反應的影響，發(fā)現(xiàn)碳酸鉀用量為0.15 mmol時，收率最高。因此，堿為碳酸鉀，其用量為0.15 mmol時最為合適。

表2　堿對目標產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.4　次氯酸叔丁酯的用量對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀和乙腈的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol和3 mL的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應20 h，考察次氯酸叔丁酯用量（以次氯酸叔丁酯在原料中的濃度計）對目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表3。由表3可知：隨著次氯酸叔丁酯用量的增加，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當次氯酸叔丁酯用量為0.9 mmol時，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)增加次氯酸叔丁酯用量至1.2 mmol，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，次氯酸叔丁酯的最佳用量為0.9 mmol。

表3　次氯酸叔丁酯的用量對目標產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.5　反應時間對收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應，考察反應時間對目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結果見表4。由表4可知：隨著反應時間的延長，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當反應時間為20 h時，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)延長反應時間至24 h，目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率沒有增加。因此，最佳反應時間為20 h。

表4　反應時間對目標產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.6　底物范圍考察

堿為碳酸鉀，改變羧酸以及羧酸的底物種類，在羧酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應20 h，在此工藝參數(shù)優(yōu)化的條件下，對羧酸的底物范圍進行了考察，研究不同種類羧酸以及不同羧酸底物時脫羧偶聯(lián)反應進行情況并計算目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率，結果見表5。由表5可知：芳基羧酸、雜環(huán)羧酸及脂肪羧酸都不能發(fā)生羧酸偶聯(lián)反應，說明氮原子的位置對該脫羧偶聯(lián)反應影響很大。只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應，對2-吡啶甲酸類的羧酸化合物進行了考察，發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-吡啶甲酸及5-氯-2-吡啶甲酸與乙腈反應得到的目標產(chǎn)物收率較低，而6-甲基-2-吡啶甲酸幾乎不反應。

表5　羧酸種類對脫羧偶聯(lián)反應的影響

注：NR代表不反應。

2.7　控制實驗

在優(yōu)化堿時，發(fā)現(xiàn)當堿為叔丁醇鉀時沒有得到-（2-吡啶）-乙酰胺，分析可能是因為這類堿與2-吡啶甲酸反應沒有生成水導致的。為了進一步驗證水對該反應的影響，繼續(xù)開展了控制實驗。當以2-吡啶甲酸鉀鹽為原料，在不加水的情況下，反應沒有發(fā)生；當向反應體系中加入1 mol/L的水時，可以得到85%的目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。同樣，當堿為叔丁醇鉀時，向反應體系中加入1 mol/L的水，可以得到80%的目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。以2-吡啶甲酸鉀鹽和2-吡啶甲酸為原料，堿為叔丁醇鉀，加入水，脫羧偶聯(lián)反應過程見圖2。

圖2　脫羧偶聯(lián)反應

2.8　反應機制

在本文初步研究結果和前人研究［14?15］的基礎上，提出了一種可能的機制，如圖3所示。首先，2-吡啶甲酸（1a）與碳酸鉀反應生成2-吡啶甲酸鉀鹽（B）和水，次氯酸叔丁酯產(chǎn)生的Cl+隨后與2-吡啶甲酸鉀鹽（B）反應生成-氯吡啶甲酸鉀鹽中間體（C），中間體C經(jīng)由一個脫羧過程釋放出CO2和叔丁醇鉀，并生成-氯吡啶鎓鹽中間體（D），-氯吡啶鎓鹽中間體（D）的另一種共振結構是-氯卡賓中間體（E）。中間體E會與乙腈反應生成中間體F，最后中間體F與水反應，脫掉HCl后，得到最終產(chǎn)物2a，即為目標產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。

圖3 N-（2-吡啶）-乙酰胺反應機制

3　結論

1）以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯為引發(fā)劑，為合成-（2-吡啶）-乙酰胺提供了新的方法。與合成-（2-吡啶）-乙酰胺的其他方法相比，該方法原料簡單易得，條件溫和。

2）通過對反應溫度、反應時間、堿以及次氯酸叔丁酯用量的考察，最終確定了反應的最佳條件。最佳的工藝條件：2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應溫度60 ℃、反應時間20 h，在最佳工藝條件下-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

3）通過底物范圍的考察，只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應。控制實驗表明該反應需要有水參與才能得到目標產(chǎn)物。該反應由2-吡啶甲酸脫羧生成卡賓中間體，該中間體繼續(xù)與乙腈反應，最后在水的參與下得到目標產(chǎn)物。

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A new synthesis method of?(pyridin?2?yl) acetamide

QI Mingfu，ZHANG Xitao，ZHONG Enkui，YAN Ming，ZHOU Feixiang

，，225000，

-（pyridin-2-yl） acetamide was synthesized by 2-picolinic acids and acetonitrile as starting materials，-BuOCl as initiator and base as additives through one-step decarboxylation coupling reaction. The effects of factors including reaction temperature， reaction time， the amount of-BuOCl and base were investigated. Results showed that the decarboxylative coupling of 2-picolinic acid with acetonitrile were performed in the presence of 2-picolinic acids（0.3 mmol），-BuOCl （0.9 mmol）， K2CO3（0.15 mmol） and acetonitrile （3 mL） at 60 ℃ for 20 h. Under the optimized conditions， the-（pyridin-2-yl） acetamide was obtained in 88%.

-（pyridin-2-yl） acetamide； decarboxylation coupling； 2-picolinic acids；acetonitrile；-BuOCl

2021-10-27

戚明甫，工程師；研究方向：精細化工；E-mail：SM_qmf@yangnong.cn

［責任編輯 林本蘭］