戴盈欣，吳銳先，王治國(guó)

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

引言

隨著三維適形和適形調(diào)強(qiáng)等放療技術(shù)的發(fā)展和在臨床的廣泛應(yīng)用[1]，腫瘤病灶位置的準(zhǔn)確定位和勾畫(huà)也越來(lái)越受關(guān)注，尤其是PET/CT一體機(jī)的發(fā)展和臨床應(yīng)用使得圖像處理更加方便[2]，PET和CT有機(jī)結(jié)合在一起，有利于病灶靶區(qū)的準(zhǔn)確定位和準(zhǔn)確勾畫(huà)，進(jìn)而有助于放療高劑量區(qū)的設(shè)置，從而達(dá)到提升靶區(qū)劑量并降低正常組織照射劑量的目的[3-4]。其過(guò)程是先在人體內(nèi)注射微量示蹤劑，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間示蹤劑會(huì)完全分布到人體中，進(jìn)而采用特殊的探測(cè)儀檢測(cè)這些正電子核素在人體各臟器的分布狀況。PET圖像能夠準(zhǔn)確反應(yīng)腫瘤的生物代謝信息，并由此提出生物靶區(qū)[5]（Biological Target Volume，BTV）的概念。PET/CT顯像將PET圖像和CT圖像融合在一起，既能反應(yīng)病灶的解剖結(jié)構(gòu)，又能得到腫瘤的生物代謝信息，有利于病灶靶區(qū)的準(zhǔn)確定位和精準(zhǔn)勾畫(huà)。

標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Standardized Uptake Value，SUV）是PET/CT檢查中常用的半定量指標(biāo)，能夠協(xié)助進(jìn)行疾病良惡性鑒別及療效評(píng)價(jià)[6]。目前對(duì)于腫瘤生物靶區(qū)勾畫(huà)的標(biāo)準(zhǔn)，仍然沒(méi)有詳盡的研究和統(tǒng)一的規(guī)范要求。正確認(rèn)識(shí) SUV值的影響因素，能更進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。最早使用的閾值確定方法是以最大SUV值的百分比（40%～50%）進(jìn)行閾值處理[7]；還有相關(guān)研究提出將SUV=2.5作為閾值對(duì)腫瘤的良惡性進(jìn)行區(qū)分。使用固定閾值技術(shù)相關(guān)的問(wèn)題之一是它們沒(méi)有考慮圖像背景因素。Black等[8]建議使用函數(shù)(1)來(lái)定義最佳閾值。

根據(jù)該函數(shù)，閾值取決于目標(biāo)區(qū)域平均SUV，并且與背景濃度或目標(biāo)體積無(wú)關(guān)。

影響圖像SUV值的因素有很多，包括從顯像劑注射到PET掃描的時(shí)間、注射過(guò)程中顯像劑在注射部位的滲漏、顯像劑殘留等問(wèn)題[9]。因此基于SUV值確定的閾值本身帶有一定的局限性，如何找到最佳閾值對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行精確分割一直影響著該方法在臨床的應(yīng)用。在腫瘤靶區(qū)的確定上，由于惡性腫瘤邊界存在著一定程度的浸潤(rùn)區(qū)域[10]，即使臨床醫(yī)生手動(dòng)勾畫(huà)也難以確保邊界的完全準(zhǔn)確。與放療中對(duì)射線形狀和強(qiáng)度的精確、有效控制相比，在腫瘤過(guò)渡邊界的準(zhǔn)確定位方面的研究已經(jīng)十分落后。這種狀況的根本改觀，對(duì)醫(yī)生和患者都具有非凡的意義，本研究即嘗試通過(guò)提取PET圖像梯度信息的方法得到滿(mǎn)足腫瘤生物靶區(qū)準(zhǔn)確分割的自適應(yīng)閾值，以期達(dá)到提高圖像分割準(zhǔn)確性的目的。

1 材料與方法

1.1 影像資料

本研究使用的所有影像數(shù)據(jù)均來(lái)自北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的Discovery 710 PET/CT，根據(jù)受檢者身高的不同采集7～8個(gè)床位，每個(gè)床位采集2 min。針對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生部位進(jìn)行患者軀干部或軀干+腦部的掃描，讀取PET/CT圖像數(shù)據(jù)后選取惡性腫瘤截面最大層的PET/CT圖像進(jìn)行分析處理，以使最大層圖像包含較多的病理信息，便于后期對(duì)腫瘤區(qū)域的分割和確定診斷及治療方案。本文的研究基于MATLAB 2014a軟件平臺(tái)，通過(guò)MATLAB讀取PET/CT的原始DICOM影像數(shù)據(jù)，并對(duì)PET做插值和除噪處理，并與同機(jī)CT圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，存儲(chǔ)處理后的圖像的數(shù)字矩陣。

1.2 圖像的預(yù)處理

本研究使用的數(shù)據(jù)集是DICOM圖像格式的PET/CT圖像，CT圖像的矩陣為512×512，而PET圖像的矩陣為128×128，因此，PET圖像的分辨率更低，像素?cái)?shù)量有限，不利于圖像像素值信息的提取。為了盡可能多地獲取腫瘤數(shù)據(jù)的信息，本研究首先對(duì)PET圖像進(jìn)行插值處理，即對(duì)同一個(gè)靶區(qū)位置進(jìn)行插值處理以增多像素點(diǎn)的數(shù)量，以便對(duì)靶區(qū)部位進(jìn)一步提取時(shí)產(chǎn)生更多的邊界圖像信息[11]。但原始PET圖像經(jīng)過(guò)插值處理后，噪聲的像素?cái)?shù)量有可能變多，為了減少噪聲對(duì)處理結(jié)果的影響，本研究采用線性濾波算法，點(diǎn)（x，y）像素值由其周?chē)藗€(gè)鄰域求平均得到[12]。因此，圖像在該點(diǎn)上的灰度g(x,y)公示如式(2)所示。

m為該模板中包含當(dāng)前像素在內(nèi)的像素總個(gè)數(shù)。經(jīng)過(guò)去噪處理后，可以排除圖像個(gè)別參差點(diǎn)的存在，降低干擾噪聲對(duì)圖像的破壞效果，使圖像看上去更加平滑，邊界更加流暢，從而為進(jìn)一步的圖像準(zhǔn)確分割、獲取更多邊界圖像信息做了準(zhǔn)備，圖像預(yù)處理結(jié)果如圖1所示。

圖1 圖像預(yù)處理結(jié)果

1.3 PET圖像的分割

1.3.1 浸潤(rùn)區(qū)域的確定

腫瘤感興趣區(qū)包括腫瘤異常區(qū)和浸潤(rùn)區(qū)，異常區(qū)在影像中表現(xiàn)為高亮區(qū)，而浸潤(rùn)區(qū)表現(xiàn)為從高亮逐漸變暗，所以在浸潤(rùn)區(qū)邊緣到異常區(qū)之間，像素值會(huì)發(fā)生較大的變化，而浸潤(rùn)區(qū)邊緣到非感興趣區(qū)SUV值幾乎無(wú)變化[13]。經(jīng)過(guò)一次梯度運(yùn)算后極值點(diǎn)的位置被定義為浸潤(rùn)區(qū)與異常區(qū)的邊界，而最先出現(xiàn)零點(diǎn)的位置則被認(rèn)為是非感興趣區(qū)與浸潤(rùn)區(qū)邊界。

（1）將SUVmax點(diǎn)作為腫瘤的中心點(diǎn)：通過(guò)對(duì)預(yù)處理的圖像進(jìn)行全局遍歷得到SUVmax，進(jìn)一步獲得該點(diǎn)所在的行和列及中心點(diǎn)的坐標(biāo)，接下來(lái)以SUVmax點(diǎn)為中心提取八個(gè)方向的數(shù)據(jù)計(jì)算腫瘤分割標(biāo)準(zhǔn)，其中每個(gè)方向間隔的角度為45°，見(jiàn)圖2。

圖2 八個(gè)方向的選取

（2）分別提取八個(gè)方向的數(shù)據(jù)進(jìn)行一次梯度運(yùn)算：以圖像中SUVmax點(diǎn)所在的行為例，包含圖2所示的g1和g5兩個(gè)方向，提取該方向的SUV數(shù)據(jù)。圖3反映了該方向上SUV值的大小分布情況。接下來(lái)對(duì)此數(shù)據(jù)進(jìn)行第一次梯度的計(jì)算，得到g1和g5方向的梯度極值點(diǎn)P1和P5及梯度零點(diǎn)Q1和Q5。如圖4所示，根據(jù)梯度的特性P1和Q1所在點(diǎn)的范圍即為g1方向的浸潤(rùn)區(qū)域，以此類(lèi)推可以得到八個(gè)不同方向的浸潤(rùn)區(qū)。

圖3 SUV值分布

1.3.2 分割閾值的計(jì)算

惡性腫瘤的真實(shí)邊界存在于浸潤(rùn)區(qū)域內(nèi)，在第一次梯度運(yùn)算的結(jié)果上對(duì)P點(diǎn)和Q點(diǎn)之間的數(shù)值結(jié)果再進(jìn)行一次梯度計(jì)算，通過(guò)圖4可以看出，取P1和Q1之間的二次梯度極大值點(diǎn)T1作為圖像在g1方向上的邊界點(diǎn)，該點(diǎn)的SUV值即為該方向的分割閾值，同理取二次梯度極大值點(diǎn)T5作為圖像在g5方向上的邊界點(diǎn)。

圖4 g1和g5方向上的梯度

以此類(lèi)推分別在八個(gè)方向上進(jìn)行二次梯度計(jì)算可以獲得方向閾值T2～T8，將得到的邊界點(diǎn)，即Pi點(diǎn)、Qi點(diǎn)和Ti點(diǎn)在預(yù)處理后的PET圖像上標(biāo)記出來(lái)，見(jiàn)圖5，其中紅色點(diǎn)為Qi點(diǎn)、藍(lán)色為Pi點(diǎn)、綠色點(diǎn)為T(mén)i點(diǎn)。

圖5 計(jì)算結(jié)果點(diǎn)的顯示

接下來(lái)對(duì)八個(gè)方向的邊界閾值求平均值，見(jiàn)式(3)，將八個(gè)方向得到的平均閾值作為圖像分割的自適應(yīng)閾值。

其中Th即是分割閾值，表示八個(gè)方向的方向閾值。

通過(guò)對(duì)八個(gè)方向二次梯度運(yùn)算得到八個(gè)方向的閾值點(diǎn)，取這八個(gè)點(diǎn)的SUV值的平均值得到一個(gè)邊界閾值，基于此閾值對(duì)PET圖像進(jìn)行腫瘤分割，當(dāng)像素值大于此閾值時(shí)認(rèn)定為腫瘤的區(qū)域，獲取到腫瘤邊界后對(duì)腫瘤進(jìn)行勾畫(huà)。

2 結(jié)果

2.1 性能指標(biāo)

文中采用基于區(qū)域的精度性評(píng)價(jià)測(cè)量方法，對(duì)Dice相似性指數(shù)（Dice Similarity Coefficient，DSC）、分割真陽(yáng)率（True Positive Rate，TPR）進(jìn)行了計(jì)算及指標(biāo)分析，DSC指數(shù)常用來(lái)度量?jī)蓚€(gè)集合的相似性，TPR則表示勾畫(huà)靶區(qū)與金標(biāo)準(zhǔn)相比被正確檢出的概率，計(jì)算公式如式(4)～ (5)所示。

其中TP代表真正值，說(shuō)明被預(yù)測(cè)為正樣本，預(yù)測(cè)是正確的；FN代表假正值，說(shuō)明被預(yù)測(cè)為正樣本，但預(yù)測(cè)是不正確的；FP代表假負(fù)值，說(shuō)明被預(yù)測(cè)為負(fù)樣本，但預(yù)測(cè)是不正確的。

2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

為驗(yàn)證本文方法的有效性，本文以中心型肺癌的PET/CT影像數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，結(jié)果如圖6所示。

圖6 中心型肺癌分割結(jié)果

通過(guò)上述圖像可以看出本文所選取的自適應(yīng)閾值可以很好地分割圖像，接下來(lái)將本文方法與傳統(tǒng)閾值法和醫(yī)生手動(dòng)勾畫(huà)的金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)圖7?？梢钥闯?，本文算法的分割結(jié)果與醫(yī)生手動(dòng)勾畫(huà)進(jìn)行比較，無(wú)論是在病灶的定位位置，還是在邊界的勾畫(huà)大小方面都能實(shí)現(xiàn)基本的一致，而傳統(tǒng)閾值法的分割結(jié)果受閾值的影響較大。

圖7 不同方法的勾畫(huà)結(jié)果

2.3 結(jié)果對(duì)比分析

使用本文提出的算法對(duì)100名患者的PET圖像數(shù)據(jù)集進(jìn)行分割，將分割的圖像作為分割結(jié)果，同時(shí)請(qǐng)2名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對(duì)數(shù)據(jù)集圖像進(jìn)行手動(dòng)勾畫(huà)，將手動(dòng)勾畫(huà)的結(jié)果作為真實(shí)結(jié)果（金標(biāo)準(zhǔn)）參與評(píng)價(jià)指標(biāo)的計(jì)算，得出本文方法的DSC指數(shù)的平均值為85.26%；TPR的平均值為82.31%，具有重要的臨床參考價(jià)值。接下來(lái)對(duì)比三種不同閾值方法的DSC指數(shù)和TPR（圖8），可以看出采用本文提出的自適應(yīng)閾值勾畫(huà)方法得到的DSC指數(shù)和TPR較閾值為SUV=2.5時(shí)提高了15.14%和17.36%，較閾值為40%SUVmax時(shí)分別提高了11.97%和12.47%。通過(guò)圖像的定量分析可以看出，本文方法在相似性和靈敏性方面較兩種傳統(tǒng)的閾值法都有明顯提高，單因素方差分析顯示三種方法分割圖像得到的相似性和靈敏性間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=81.02、F=217.21，P<0.01）。

圖8 不同方法的指標(biāo)比較

3 討論

PET/CT能在分子水平上成像，可準(zhǔn)確獲取病灶區(qū)域的代謝功能和解剖結(jié)構(gòu)信息，在病灶組織的邊界確定中具有很大的優(yōu)勢(shì)。目前，絕大多數(shù)的PET顯像采用的示蹤劑為18F-氟脫氧葡萄糖，因其能準(zhǔn)確反映代謝的旺盛程度。因此，SUV值在PET圖像的腫瘤病灶定位中有很重要的參考價(jià)值。臨床上勾畫(huà)PET靶區(qū)方法中使用最多的參數(shù)即為SUV。PET圖像中，惡性腫瘤區(qū)域與正常的組織區(qū)域之間存在過(guò)渡浸潤(rùn)區(qū)，其對(duì)腫瘤區(qū)域分割、邊界定位勾畫(huà)造成極大的難度，惡性腫瘤的邊界往往存在于浸潤(rùn)區(qū)域內(nèi)[14]。傳統(tǒng)的基于閾值或者區(qū)域的算法只能通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)的參數(shù)使其適用于單個(gè)圖像分割，但并不適用于所有圖像的分割，本研究提出的算法是基于自適應(yīng)閾值進(jìn)行PET圖像自動(dòng)分割，其中分割閾值是經(jīng)過(guò)像素值信息兩次梯度計(jì)算得到的，并且僅由所屬的PET圖像決定[15]，不需要進(jìn)行人工參數(shù)的調(diào)節(jié)，只需用計(jì)算出的分割閾值對(duì)圖像進(jìn)行再分割即可。

SUV值是判斷病灶良惡性最常用的半定量指標(biāo)，Ashamalla等[16]研究分析了19例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，在PET圖像高代謝區(qū)域周?chē)嬖趯挾燃s為2 mm的浸潤(rùn)區(qū)，其SUV值為2.0±0.4，且由中心逐漸遞減至浸潤(rùn)區(qū)域內(nèi)。還有些研究者采用SUV最大值的相對(duì)百分比法，40%～50%SUVmax閾值被廣泛用于PET的大體腫瘤體積（PET Defined Gross Tumor Volume，PET-GTV）的勾畫(huà)[17-18]。但有研究表明40%SUVmax閾值法勾畫(huà)的PET-GTV明顯低于腫瘤實(shí)際的靶區(qū)大小。Biehl等[19]研究顯示，SUVmax百分比閾值的選擇與腫瘤的直徑呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)腫瘤直徑≥5 cm時(shí)，最佳百分比閾值為15%±6%SUVmax，當(dāng)腫瘤直徑為3～5 cm時(shí)為24%±9%SUVmax，當(dāng)腫瘤直徑≤3 cm時(shí)為42%±2%SUVmax。由于很多復(fù)雜因素影響PET的SUV值，因而其只是半定量性質(zhì)，加上腫瘤本身的多樣性和異質(zhì)性，很難有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的SUV閾值來(lái)正確區(qū)分腫瘤組織和正常組織。本研究采用最大SUV值的40%、50%、60%和70%作為腫瘤部位的邊界閾值進(jìn)行分割對(duì)比，其中紅線區(qū)域是以40%SUVmax勾畫(huà)的，綠線區(qū)域和藍(lán)線區(qū)域分別對(duì)應(yīng)50%和60% SUVmax，最外層的黃線區(qū)域的閾值為70%SUVmax（圖9）。

圖9 SUVmax百分比分割圖

從分割的圖像中可以看出，腫瘤的大小影響勾畫(huà)閾值的選擇。腫瘤最合適的分割閾值應(yīng)該是40%～70%的某個(gè)合適的值。正確找到分割的閾值在臨床診斷治療中有著重要的意義，且不同大小的腫瘤病灶所對(duì)應(yīng)的分割比例也是不同的。SUV會(huì)隨著患者的體質(zhì)量、體表面積和被注射核素的活性的變化而發(fā)生變化，目前正常值范圍仍不太確定。因此，這種方法要針對(duì)不同的患者圖像選取不同的分割比例，這給基于海量患者圖像進(jìn)行診斷的影像科醫(yī)師和臨床醫(yī)師造成極大的不便。

本研究對(duì)PET圖像進(jìn)行了SUV值的計(jì)算，使用SUV值矩陣代替原來(lái)的圖像數(shù)據(jù)，不僅包含了原圖像的灰度特征，同時(shí)兼有SUV值的腫瘤定位信息。本研究使用PET圖像進(jìn)行腫瘤的分割，結(jié)合CT圖像的優(yōu)勢(shì)，對(duì)PET圖像和同機(jī)CT圖像進(jìn)行融合，更加清晰地展示了腫瘤病灶的部位以及周?chē)M織的情況，有助于患者的治療方案確定和預(yù)后。針對(duì)在PET圖像中惡性腫瘤邊界模糊、存在浸潤(rùn)區(qū)的特點(diǎn)以及傳統(tǒng)的圖像分割算法的不足，本文提出了一種自適應(yīng)閾值法，即首先對(duì)得到的圖像進(jìn)行預(yù)處理（插值、去噪和配準(zhǔn)），并以獲取的SUV最大值點(diǎn)作為中心點(diǎn)，取八個(gè)方向的像素值做第一次梯度計(jì)算，將梯度為0和梯度最大值之間的區(qū)域定義為腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域，接下來(lái)在浸潤(rùn)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行第二次梯度計(jì)算，并以第二次梯度的極值點(diǎn)作為該方向的邊界點(diǎn)，此點(diǎn)的閾值為該方向上的閾值，依次求得八個(gè)方向閾值，取其平均值得到最終圖像分割的閾值。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本文提出的自適應(yīng)閾值法很大程度上提高了腫瘤生物靶區(qū)勾畫(huà)的準(zhǔn)確性，本研究自適應(yīng)分割閾值的選擇是通過(guò)對(duì)八個(gè)方向閾值求和取平均得到的，雖然得到的閾值取得了不錯(cuò)的勾畫(huà)結(jié)果，但并不能充分利用圖像的SUV值信息。接下來(lái)的研究重點(diǎn)是在所有方向上進(jìn)行計(jì)算，得到一個(gè)完整的閾值數(shù)組，從而得到更優(yōu)的分割閾值。此外下一步研究的重點(diǎn)是在閾值的選擇過(guò)程中加入圖像的紋理特征信息。另外本文在進(jìn)行勾畫(huà)時(shí)選取的感興趣區(qū)只有單個(gè)腫瘤的存在，但同一層PET圖像中往往有多個(gè)腫瘤或者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，在這種情況下如何對(duì)所有腫瘤進(jìn)行勾畫(huà)將是下一步研究的重點(diǎn)。