葉志華 余家康 王 哲 何秋明 鐘 微

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(廣州 510623)

先天性食管閉鎖與食管氣管瘺(esophageal atresia and tracheoesophageal fistula，EA-TEF)是一種嚴(yán)重的先天性畸形，兩者常伴發(fā)。大約一半的食管閉鎖(esophageal atresia，EA)病例伴有其他異常，通常是VACTERL聯(lián)合征或CHARGE聯(lián)合征的一部分，特別是伴有先天性心臟缺陷或泌尿生殖器缺陷時(shí)[1- 2]。EA-TEF發(fā)病率國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道為1/3 000[3]，而國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為1/3 500[1]，手術(shù)是治療EA-TEF的確切有效辦法。氣管食管瘺復(fù)發(fā)(recurrent tracheoesophageal fistula，RTEF)的病因尚未明確，不同的學(xué)者有不同的推測(cè)，Guo W等推測(cè)與初次手術(shù)時(shí)TEF的結(jié)扎方式、食管盲端吻合方式有關(guān)[4]，Brush SW等認(rèn)為與吻合口瘺的發(fā)生有關(guān)[5]，而Nir V等提出與呼吸道癥狀和/或病毒性毛細(xì)支氣管炎有關(guān)[6]，趙瑞等認(rèn)為與食管盲端距離有關(guān)[7]。朱海濤等則認(rèn)為RTEF可能與初次手術(shù)TEF的處理方式，吻合口局部炎癥反應(yīng)，吻合口狹窄，吻合口瘺有關(guān)[8]。

本文擬通過臨床資料分析Ⅲ型EA-TEF的病例術(shù)后是否RTEF差異表現(xiàn)，總結(jié)RTEF的高危因素，并評(píng)估高危因素預(yù)測(cè)RTEF的能力。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

統(tǒng)計(jì)2015年9月—2021年1月我院收治的Ⅲ型EA-TEF的新生兒，將患兒術(shù)后是否復(fù)發(fā)氣管食管瘺分為復(fù)發(fā)組(recurrent組，R組)和無復(fù)發(fā)組(not recurrent組，NR組)。

1.2 研究方法

單因素統(tǒng)計(jì)分析R組及NR組EA-TEA的患兒胎齡，出生體質(zhì)量，食管盲端的距離，有無先天性心臟病，有無合并除外先心的其他先天畸形，初次手術(shù)時(shí)年齡，開放手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)，手術(shù)時(shí)間，氣管食管瘺結(jié)扎方式(結(jié)扎夾結(jié)扎或非吸收線縫扎)，有無吻合口狹窄，有無胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)，有無吻合口瘺等，計(jì)算并總結(jié)RTEF的高危因素，并用Logistic回歸分析高危因素預(yù)測(cè)RTEF的能力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

本文共納入Ⅲ型EA-TEA的患兒154例,其中男98例，女56例，NR組143例，R組11例，患兒處理氣管食管瘺的方法分別為：開胸手術(shù)選取胸膜外入路，切斷奇靜脈弓暴露氣管食管瘺，靠近氣管縫扎或結(jié)扎夾結(jié)扎氣管食管瘺后切斷；胸腔鏡需放置穿刺器進(jìn)入胸腔，擠壓肺臟，顯露縱隔，切斷奇靜脈，尋及并游離氣管食管瘺，在貼近氣管處予縫扎或結(jié)扎夾雙重結(jié)扎氣管食管瘺后切斷。當(dāng)患兒食管盲端距離過大，近、遠(yuǎn)端盲端距離大于2～3 cm或大于2～3個(gè)錐體，充分游離近遠(yuǎn)端食管后仍張力過大無法一期吻合時(shí)，采用自然生長(zhǎng)或外力牽引(如外延長(zhǎng)術(shù)或Foker’s術(shù))，待食管自身延長(zhǎng)后二期行食管端端吻合術(shù)的策略。

2組患兒的一般資料如胎齡、食管盲端距離、手術(shù)時(shí)間、初次手術(shù)年齡不符合正態(tài)分布所以應(yīng)用秩和檢驗(yàn)；體質(zhì)量符合正態(tài)分布所以應(yīng)用獨(dú)立t檢驗(yàn)，見表1，而患兒是否合并先天性心臟病，是否合并除外先心的其他先天畸形，氣管食管瘺的結(jié)扎方式，開放或胸腔鏡手術(shù)，術(shù)后是否出現(xiàn)胃食管反流，是否吻合口狹窄，是否吻合口瘺等用卡方檢驗(yàn)總結(jié)，見表2。表1提示2組患兒的胎齡，出生體質(zhì)量，食管盲端的距離，手術(shù)時(shí)間，初次手術(shù)年齡等R組與NR組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2可見患兒是否胃腸管反流、是否合并先天性心臟病，是否合并其他先天畸形，氣管食管瘺的結(jié)扎方式(結(jié)扎夾或縫扎)，開放或胸腔鏡手術(shù)，術(shù)后是否吻合口狹窄無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而R組吻合口瘺比例為42.86%，NR組吻合口瘺為24.63%，P<0.001，有差異。

表1 胎齡等高危因素統(tǒng)計(jì)分析

表2 胃食管反流等高危因素統(tǒng)計(jì)分析

患兒隨訪時(shí)間從1月到65.07月，平均34.33月，中位數(shù)是34.47月，食管狹窄由患兒有吞咽困難癥狀，需胃鏡下球囊擴(kuò)張為診斷標(biāo)準(zhǔn)；胃食管反流由術(shù)后8天上消化道造影觀察有胃食管反流，或者在術(shù)后隨訪時(shí)出現(xiàn)有反酸，嗆咳等癥狀，復(fù)查上消化道造影或胃鏡有胃食管反流為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

先天性心臟病方面，R組1例是卵圓孔未閉，NR組先心共41例，其中室間隔缺損10例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉7例，法洛四聯(lián)癥4例，永存左上腔靜脈1例，室間隔缺損合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉6例，永存左上腔靜脈合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉1例，室間隔缺損合并房間隔缺損2例，房間隔缺損合并動(dòng)脈導(dǎo)管未閉4例，完全性肺動(dòng)脈異常引流1例，卵圓孔未閉2例，房間隔缺損1例。

11例RTEF的確診病例中，最早復(fù)發(fā)氣管食管瘺時(shí)間為術(shù)后8天，最晚327天，平均87.55天，中位數(shù)是47天，臨床表現(xiàn)、確診時(shí)間、確診方法見表3、圖1、圖2；3例反復(fù)血氧飽和度下降，其中1例經(jīng)鼻腔流出奶液，2例經(jīng)鼻腔或氣管導(dǎo)管吸出中量白色粘痰；2例反復(fù)咳嗽，經(jīng)支氣管鏡檢查確診；1例反復(fù)呼吸急促，行支氣管鏡檢查確診；1例有肺炎癥狀，并感染指標(biāo)升高，行支氣管鏡檢查確診；1例反復(fù)嗆咳，行支氣管鏡檢查確診。

表3 RTEF的確診時(shí)間，癥狀，確診方式

將單因素分析中有差異的變量如吻合口瘺代入用Logistic回歸模型進(jìn)一步分析。

表4 分類變量賦值

變量賦值表見表4，Logistic回歸模型調(diào)整后可見術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺相對(duì)于無吻合口瘺，發(fā)生RTEF的風(fēng)險(xiǎn)增加12.000倍，(OR=12.000；95%CI：3.216～44.771)。

圖1 經(jīng)食管造影，見造影劑經(jīng)食管進(jìn)入支氣管，確診RTEF

圖2 食管造影+纖維支氣管鏡確診注：圖A考慮RTEF的患兒行食管造影未見瘺管顯示；圖B、C示該患兒行纖支鏡檢查，可觀察到從胃管注入，瘺入氣管的美蘭溶液而確診RTEF。

3 討 論

Ⅰ型EA無氣管食管瘺，因此本文不將Ⅰ型EA入組；Ⅱ型的發(fā)病率約2%，Ⅳ型EA的發(fā)病率約1%，病例過少，為確保統(tǒng)計(jì)的準(zhǔn)確性，本文不將Ⅱ型、Ⅳ型EA入組；Ⅴ型如術(shù)中沒有完整妥善結(jié)扎瘺管，術(shù)后表現(xiàn)與RTEF類似，難以與RTEF鑒別，樣本納入后易導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤，造成結(jié)論與事實(shí)大相徑庭的情況，因此本文統(tǒng)計(jì)也不納入Ⅴ型EA。由于Ⅲ型EA在臨床上最常見(約占85%)，易于控制變量，減少偏移，因此本文僅統(tǒng)計(jì)Ⅲ型EA。

EA-TEF是合并有食管與氣管的畸形，因此術(shù)后的并發(fā)癥也主要與氣道及消化道疾病相關(guān)。一項(xiàng)納入227例患者的病例系列研究中，EA和TEF修復(fù)后的并發(fā)癥包括吻合口瘺(16%)、食管縮窄(35%)、氣管食管瘺復(fù)發(fā)(3%)、氣管軟化(15%)[9]。蠕動(dòng)紊亂和胃排空延遲較常見，從而造成胃食管反流和誤吸[10]。

RTEF是食管閉鎖術(shù)后較為嚴(yán)重和復(fù)雜的并發(fā)癥，早期大多由于吻合口漏和吻合局部感染導(dǎo)致，也有少數(shù)在術(shù)后遠(yuǎn)期如幾個(gè)月到幾年才確診。RTEF在不同的文獻(xiàn)中報(bào)道的發(fā)生率有較大區(qū)別，Engum SA報(bào)道的發(fā)生率為3%[9]，而Holland AJ等報(bào)道的發(fā)生率約5%～14%[11]，平均復(fù)發(fā)年齡約為首次手術(shù)后20周左右[12-13]，部分病例術(shù)后數(shù)月或數(shù)年因嚴(yán)重呼吸道病變發(fā)現(xiàn)。RTEF很少自行閉合，通常需手術(shù)再次修復(fù)。RTEF易導(dǎo)致患兒呼吸功能快速衰竭，病程發(fā)展快，且難以診斷，難以修復(fù)，雖然RTEF重新手術(shù)后死亡率從1970年kafrouni等報(bào)導(dǎo)的59%[14]，下降到Manning等在1986年左右報(bào)導(dǎo)的6.9%[15]，近年隨著重癥監(jiān)護(hù)的進(jìn)步，多學(xué)科的協(xié)作，RTEF術(shù)后死亡的病例已經(jīng)很少，Olugbenga Aworanti在綜述中回顧了從1955年到2013年的文獻(xiàn)，只有3例圍手術(shù)期死亡[16]。不過RTEF目前仍是術(shù)后管理的難題，特別是院外出現(xiàn)RTEF及其導(dǎo)致氣道梗阻等系列病變?nèi)允峭{患兒生命安全的危急并發(fā)癥，對(duì)這類病人及時(shí)正確的診治從而減低死亡率仍是小兒外科醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。

在本文的統(tǒng)計(jì)中，R組患兒出現(xiàn)吻合口瘺的比例是54.5%(6/11)而NR組的比例是9.1%(13/143)，有差異(P<0.001)，回歸分析提示相對(duì)于無吻合口瘺的患兒，有吻合口瘺的患兒出現(xiàn)RTEF的風(fēng)險(xiǎn)增加12倍(OR=12.000，95%CI：3.216～44.771)。食管吻合口瘺是食管閉鎖術(shù)后早期并發(fā)癥，發(fā)生率為16%～39%，多發(fā)生在術(shù)后的1周左右,[7, 17-18]這時(shí)候吻合口及周圍組織正處于炎癥水腫狀態(tài)，質(zhì)地脆，易破損，在此基礎(chǔ)上如出現(xiàn)吻合口瘺易導(dǎo)致局限的膿腫，從而在薄弱處(如縫線附近)累及原TEF結(jié)扎處進(jìn)而導(dǎo)致氣管食管瘺復(fù)發(fā)[16]。這均提示吻合口瘺是RTEF的高危因素。吻合口瘺的發(fā)生與吻合口張力大，術(shù)中廣泛分離遠(yuǎn)端致局部供血不良、感染等有關(guān)[19]，術(shù)后早期出現(xiàn)的吻合口瘺則多由手術(shù)吻合不嚴(yán)密，吻合口張力大導(dǎo)致[20]，因此去除導(dǎo)致吻合口瘺的因素，預(yù)防吻合口瘺，如有吻合口瘺盡早對(duì)其治療等措施可降低RTEF出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

本院對(duì)EA的治療有程序化流程，對(duì)于氣管食管瘺的處理均為尋及氣管食管瘺后游離，在貼近氣管處縫扎或結(jié)扎夾雙重結(jié)扎氣管食管瘺的區(qū)別，同時(shí)，本文統(tǒng)計(jì)分析R組和NR組縫扎或結(jié)扎夾結(jié)扎并無差異；在食管盲端吻合的操作方面，本院采用充分游離近端盲端，而遠(yuǎn)端盲端稍作游離，使用5-0或6-0多股線間斷縫合的辦法，并無文獻(xiàn)中提出的盲端端側(cè)吻合的辦法，因此也無法通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩者差異；或需多中心數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方可得出結(jié)論。

而病毒性支氣管炎以及肺炎，我們統(tǒng)計(jì)的病例中，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)R組患兒支氣管炎/肺炎次數(shù)多于NR組的情況，然而當(dāng)患兒有食管氣管瘺時(shí)，患兒往往因食管內(nèi)氣體或液體經(jīng)瘺管進(jìn)入肺而在術(shù)前即有新生兒肺炎，因此是遷延難愈的肺炎導(dǎo)致RTEF或者是RTEF導(dǎo)致肺炎的情況難以甄別，因此本文為求嚴(yán)謹(jǐn)并未將該高危因素納入文中。

在食管盲端距離方面，趙瑞等[7]報(bào)導(dǎo)了吻合口瘺的發(fā)生率在食管盲端距離>2 cm的Ⅲa型較高，按本文吻合口瘺是RTEF的高危因素的結(jié)論，盲端距離的統(tǒng)計(jì)也應(yīng)該有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而本文卻得出食管盲端距離與RTEF無相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，推測(cè)與本院程序化治療食管閉鎖有關(guān)。本院對(duì)于盲端距離大于2～3 cm，或2～3個(gè)錐體，且張力過大難以一期吻合的Ⅲ型EA患兒采用Foker’s術(shù)或胃造口術(shù)，待其患兒體重增長(zhǎng)，食管盲端距離縮短至2個(gè)錐體時(shí)二期手術(shù)，避免I期手術(shù)吻合口張力過大而導(dǎo)致吻合口瘺等情況，因此統(tǒng)計(jì)兩組的食管盲端距離并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本文統(tǒng)計(jì)同時(shí)提示有無GER無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而Nawaz A[21]等指出患兒RTEF與GER以及使用絲線吻合有關(guān)，并作了相關(guān)統(tǒng)計(jì)支持，且Coran AG[22]提出術(shù)后GER會(huì)破壞TEF修復(fù)或出現(xiàn)新的TEF的觀點(diǎn)，與本文統(tǒng)計(jì)結(jié)論相悖，推測(cè)是與本文納入GER的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本文通過患兒術(shù)后7～8天復(fù)查食管造影，觀察有無造影劑反流至食管，或者在術(shù)后隨訪時(shí)出現(xiàn)有無反酸，嗆咳等癥狀，復(fù)查上消化道造影或胃鏡是否胃食管反流作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而新生兒的解剖生理特點(diǎn)容易出現(xiàn)生理性GER，導(dǎo)致該入組標(biāo)準(zhǔn)特異性不足，僅憑一次造影作為診斷依據(jù)不夠嚴(yán)謹(jǐn),且GER甚至進(jìn)一步發(fā)展成胃食管反流病屬于遠(yuǎn)期并發(fā)癥，因此該結(jié)果仍待患兒遠(yuǎn)期甚至直到成年期的隨診，復(fù)查上消化道造影或胃鏡確定有GER作為入組標(biāo)準(zhǔn)會(huì)更嚴(yán)謹(jǐn)。然而術(shù)后遠(yuǎn)期的患兒通常因反酸、嗆咳等原因返診，此時(shí)患兒已有胃食管反流病的表現(xiàn)，此時(shí)結(jié)合患兒食管24小時(shí)pH檢測(cè)[23]，再行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可更真實(shí)反映實(shí)際情況。

在國(guó)際上，出生體質(zhì)量、食管盲端距離、合并先天性心臟病等通常用作評(píng)估患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)，例如將出生體重、肺炎、合并先天畸形作為評(píng)估等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)的Waterston風(fēng)險(xiǎn)分類；按食管盲端距離進(jìn)行分組，以預(yù)測(cè)術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺概率的Upadhyaya VD[24]；將出生體質(zhì)量、是否合并嚴(yán)重的先天性心臟病作為等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)的Spitz分級(jí)[25]，這些用來評(píng)估EA-TEF術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素也是本文選定評(píng)估RTEF的高危因素重要參考。

在本文統(tǒng)計(jì)中，胎齡、體質(zhì)量、食管盲端的距離、有無先天性心臟病、有無合并除外先心的其他先天畸形、初次手術(shù)時(shí)年齡、開放/胸腔鏡手術(shù)、手術(shù)時(shí)間、氣管食管瘺結(jié)扎方式、術(shù)后有無吻合口狹窄均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示這些因素并不是RTEF的高危因素，而有無吻合口瘺有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，且回歸分析得出有吻合口瘺患兒RTEF的發(fā)生率是無吻合口瘺的患兒的12倍的結(jié)論，臨床工作中應(yīng)重視吻合口瘺，采取避免吻合口瘺的措施如避免吻合口張力過大，術(shù)中避免廣泛分離食管遠(yuǎn)端粘連[19]，術(shù)中注意確切結(jié)扎氣管食管瘺，確切吻合食管，出現(xiàn)吻合口瘺加強(qiáng)靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，保持胸腔引流管充分引流以及使用有效的抗生素等措施，盡量避免吻合口瘺進(jìn)而降低RTEF的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

RTEF多數(shù)在術(shù)后2～3月確診,[5, 27]文中的病例隨訪平均術(shù)后超過34.33月，中位數(shù)是34.47月，已涵蓋RTEF的確診高峰期，數(shù)據(jù)有代表性。然而并無統(tǒng)計(jì)少數(shù)成年后出現(xiàn)RTEF的病例，可能在統(tǒng)計(jì)上有所遺漏，仍需下一步研究分析。