蔣道菊 沈 君 楊好妹 洪 燕 孫 靜 李佩青

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(廣州 510623)

2019年底，湖北省武漢市爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情，后被世界衛(wèi)生組織命名為2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)，我國其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例，目前我國境內(nèi)新增確診病例數(shù)明顯下降，但隨著境外地區(qū)感染人數(shù)的迅速增加，全球疫情仍處于快速上升階段，防控形勢依然嚴(yán)峻。而我國每天存在大量境外輸入人員，如果管理不到位，很有可能疫情反撲。另外，國內(nèi)各醫(yī)院的兒科門、急診量大，就診者以發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等癥狀為主，臨床上很難與2019-nCoV感染鑒別，兒童感染者易被當(dāng)作普通呼吸道、消化道感染，且一旦學(xué)校開學(xué)，容易聚集性發(fā)病，很容易造成2019-nCoV在兒童中大量蔓延，所以加強(qiáng)對兒童篩查及疑似病例的管控，做好兒童2019-nCoV感染防控工作、避免院內(nèi)交叉感染及聚集性發(fā)病、保障兒童生命健康安全顯得尤為重要。本研究通過分析兒童2019-nCoV感染篩查/疑似病例流行病學(xué)特征，發(fā)病特點(diǎn)，探討可能的原因及可能有效的防控建議。

1 資料與方法

1.1 對象

回顧性收集2020年1月20日—2020年2月29日于廣州市兒童醫(yī)院2019-nCoV感染隔離病房收治住院的符合篩查/疑似病例的129例患兒的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：收集患兒的性別、年齡、住址、流行病學(xué)史、病程、臨床癥狀及體征、血液化驗(yàn)、影像學(xué)、呼吸道病原學(xué)、2019-nCoV感染核酸咽、肛拭子及陪同家屬咽拭子檢測結(jié)果，患兒轉(zhuǎn)歸及出院第3、7、14天患兒隨訪情況等。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童 2019-nCoV感染的診斷基于《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]和其他各省市兒童 2019-nCoV感染診斷和治療策略，及目前疫情形勢和兒童感染病例的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。

1.2.3 篩查、疑似病例 結(jié)合流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)綜合分析

1.2.4 流行病學(xué)史①發(fā)病前 14 d 內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū)、或其他有病例報(bào)告社區(qū)的旅行史或居住史；②發(fā)病前 14 d 內(nèi)與2019-nCoV感染者(核酸檢測陽性者)有接觸史；③發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過來自武漢市及周邊地區(qū)、或來自有病例報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；④聚集性發(fā)??；⑤疑似感染 2019-nCoV產(chǎn)婦所生新生兒。

1.2.5 臨床表現(xiàn)①發(fā)熱和/或呼吸道癥狀；②新冠病毒感染肺炎影像學(xué)特征；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正常或降低， 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

1.2.6 篩查病例標(biāo)準(zhǔn) 具有流行病學(xué)史1條加以下臨床表現(xiàn)中1條即可。臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱；②咳嗽或呼吸道癥狀；③腹瀉；④結(jié)膜充血；⑤乏力。

1.2.7 疑似病例標(biāo)準(zhǔn) ①確診感染2019-nCoV產(chǎn)婦所生新生兒；②有流行病學(xué)史中的任何一條，且符合臨床表現(xiàn)中任意 2 條；③無明確流行病學(xué)史的，符合臨床表現(xiàn)中的3條。

1.2.8 確診病例診斷 疑似病例，具備以下病原學(xué)證據(jù)之一者：①實(shí)時熒光 RT-PCR 檢測2019-nCoV核酸陽性；②病毒基因測序與已知的2019-nCoV高度同源。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(范圍)，偏態(tài)分布資料用中位數(shù)表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及流行病學(xué)史

共129例，男 79例，女 50例，年齡最小1個月，最大13歲，中位數(shù)2歲，51例(39.5%)有疫區(qū)旅游或居住史(其中有8例為武漢居住居民，除1例來自溫州外，其他均為武漢或周邊旅游史)，20例(15.5%)有來自疫區(qū)有呼吸道癥狀人員接觸史，17例(13.1%)周邊或社區(qū)有確診病例，3例(2.3%)有確診病人接觸史(其中2例為家庭確診病例密切接觸史)，38例(29.5%)為臨床符合或聚集性發(fā)病(其中36例有疫區(qū)人員接觸史)，35例(27.1%)有類似癥狀患者接觸史,見表1。

2.2 臨床特征及隨訪情況

129例患者，普通型126例(97.7%)，無癥狀者2例(1.6%)，重癥1例(0.78%)，發(fā)病到就診時間間隔4小時至36天不等，發(fā)病3天之內(nèi)就診的87例(67.4%)，發(fā)病1周之內(nèi)就診的113例(87.6%)，發(fā)病1周之后就診的16例(12.4%)；121例(93.8%)伴有發(fā)熱，低熱到高熱，咳嗽92例(71.3%)，痰咳77例(59.6%)，50(38.6%)例流涕，22例(17.1%)鼻塞，32例(24.8%)伴腹瀉/嘔吐/腹痛，10例(7.6%)伴喘息，5例(3.9%)伴頭痛/頭暈，5例咽痛(3.9%)，2例伴抽搐，氣促、呼吸衰竭1例，乏力極少見，無結(jié)膜充血患者，見表1。截止隨訪結(jié)束，除1例重癥肺炎仍PICU住院，及1例無癥狀確診者仍醫(yī)學(xué)觀察外，其余均好轉(zhuǎn)出院(包括8例轉(zhuǎn)科住院者：1例神經(jīng)科，1例普外科，6例呼吸科)，出院診斷有122例(94.6%)均診斷急性上呼吸道感染/支氣管炎/支氣管肺炎/腹瀉病/胃腸炎等呼吸道或消化道疾病(除1例肺炎合并闌尾膿腫，1例高熱抽搐，1例呼吸道感染合并癲癇，1例泌尿系疾病，1例化膿性腮腺炎外)。隨訪124例(其中包括轉(zhuǎn)科住院者)，失訪4例。出院第3天：發(fā)熱8例(6.5%)，低熱為主，咳嗽31例(25.0%)，主要為偶咳(其中1例神經(jīng)科住院，1例呼吸科住院,1例PICU住院)。出院第7天：發(fā)熱2例(1.6%)，15例咳嗽(12.1%)，1例流涕，1例PICU住院。出院第14天：無發(fā)熱患者，7例咳嗽(5.6%)，1例PICU住院，1例鼻塞。所有隨訪患者隨訪期間除1例離開廣東省外，其他均未出廣東省，除4例家中親人患有發(fā)熱/咳嗽/腹瀉癥狀外，其他家人均無不適。1例有密切確診接觸史者出院14天內(nèi)指定地點(diǎn)隔離中均無任何癥狀，連續(xù)多次2019-nCoV核酸檢測咽、肛拭子均陰性。其他隨訪者除3例(2.4%)轉(zhuǎn)科病人有再行2019-nCoV核酸檢測(結(jié)果均陰性)外，其他均未再行新冠相關(guān)檢查。唯一1例確診患者咽拭子多次檢查均陰性，肛拭子持續(xù)19天后才轉(zhuǎn)陰，一直無任何癥狀。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血化驗(yàn) 129例患者，CRP<20 mg/L:103例(79.8%)，20≤CRP≤50 mg/L：14例(10.9%)，CRP>50 mg/L：12例(9.3%，其中有4例CRP>100 mg/L)。白細(xì)胞≤12×109：102例(79.0%)，其中僅6例(4.7%)白細(xì)胞≤5×109，淋巴細(xì)胞絕對值≤4×109：97例(75.2%)。除1例轉(zhuǎn)PICU腎功能及血?dú)猱惓Ｍ?，其他患者血生化及血?dú)獾染鶡o明顯異常。

2.3.2 病原學(xué) 2019-nCoV實(shí)時熒光定量反轉(zhuǎn)錄PCR檢測結(jié)果：所有患兒及陪同家屬都有行咽拭子檢查，至少2次，間隔24小時，只有21例(16.3%)患者有行肛拭子檢查。僅有1例(0.78%)家庭確診病例密切接觸者肛拭子陽性，但連續(xù)多次咽拭子陰性，余患者肛拭子和咽拭子及陪同家屬咽拭子均陰性。除1例患兒外所有患兒都有行呼吸道RT-PCR檢測，包括流感病毒A型(influenza virus A，F(xiàn)A)，流感病毒B型(influenza virus B，F(xiàn)B)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、腸道病毒，(enterovirus,EV)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)、肺炎衣原體(chlamydia pneumoniae,CP)、腺病毒(adenovirus,ADV)、鼻病毒(rhinovirus，RHV)、人偏肺病毒(human metapulmonary virus，Hmpv)、人博卡病毒(human Boca virus，HBoV)、副流感病毒1型(parainfluenza virus 1，PIV1)、副流感病毒3型(parainfluenza virus 3，PIV3)，少許部分患者有行痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)。其他病原學(xué)檢出率61例(47.3%)，包括14例RSV，9例流感病毒A，8例人偏肺病毒，6例腸道病毒，6例流感病毒B，6例肺炎支原體，4例副流感病毒1型，1例副流感病毒3型，2例人博卡病毒，3例腺病毒，1例肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，1例細(xì)菌感染為人型葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，其中1例合并副流感病毒1型及人博卡病毒，見表2。

2.4 影像學(xué)檢查

2例無影像學(xué)資料外，其他均有影像學(xué)檢查資料，其中25例(19.4%)行胸部CT檢查，57例(44.2%)胸部CT或X線拍片示肺部斑片影或?qū)嵶僛其中3例(2.3%)胸部CT示肺部實(shí)變]，2例家庭確診病例密切接觸者胸部CT均有斑片狀影(見圖1、圖2)，41例(31.8%)示支氣管炎，20例(15.5%)考慮紋理增強(qiáng)，9例(7.0%)未見異常，見表1。

表1 兒童2019-nCoV感染疑似/篩查病例臨床特點(diǎn)

表2 兒童2019-nCoV感染疑似/篩查病例感染非2019-nCoV病原學(xué)特點(diǎn)

圖1 確診病例影像學(xué)

圖2 確診病例姐姐影像學(xué)

3 討 論

隨著新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)和蔓延，越來越多的兒童新型冠狀病毒感染或兒童新冠肺炎病例被報(bào)道，并出現(xiàn)嬰兒及新生兒感染病例[2]及兒童重癥病例[3]。新冠肺炎診療試行第六版診療方案中明確了2019-nCoV全人群易感特性[1]。家庭內(nèi)密切接觸是兒童2019-nCoV感染的主要方式，上海首例兒童2019-nCoV感染病例即為家庭內(nèi)感染[4]，Yi Xu等[5]報(bào)道的10例兒童確診病例7例為家庭聚集性發(fā)病，3例有確診病人密切接觸史。本研究收集的所有疑似病例唯一1例病原學(xué)陽性無癥狀感染者，也是家庭確診病例聚集性發(fā)病，與報(bào)道一致。但新型冠狀病毒傳播能力強(qiáng)、潛伏期長并可隱性傳染[6]，因此仍需注意其他傳播方式。如陳鋒[2]等報(bào)道了中國首例兒童危重型COVID-19，則屬于非家庭聚集病例，其家人一直未出現(xiàn)新冠肺炎典型癥狀，因其父母未行新冠病毒核酸檢測，不排除無癥狀感染者，又因該患兒早期曾就診多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，也可能在就診過程中接觸感染，以上提示兒童主要以家庭密切接觸途徑感染，但也存在其他傳播途徑。故兒童也必須做好基本防護(hù)，做好手衛(wèi)生，避免去人多地方，避免被親吻，非必要不外出，外出佩戴好口罩。

圖3 兒童疫情趨勢圖(非完整數(shù)據(jù)，包含部分18～20歲病例，不包含湖北地區(qū)病例)

本研究收集的篩查/疑似病例129例，大多數(shù)患兒雖然表現(xiàn)類似新冠病毒感染的癥狀，但僅有1例(0.78%)2019-nCoV核酸肛拭子檢測陽性，且為家庭聚集性病例密切接觸者，提示兒童新冠病毒感染易感性低于成人，這與國內(nèi)大部分報(bào)道一致，也提示高?；純簽槊芮薪佑|者；本研究絕大部分病例臨床癥狀以呼吸道、消化道癥狀為主(見表1)，且大部分病例能找到相關(guān)病原體，檢出率47.3%，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒A/B，肺炎支原體、人偏肺病毒、副流感病毒型、腸道病毒、博卡病毒，及少數(shù)細(xì)菌等(見表2)，提示兒童抵抗力差，容易患呼吸道、消化道感染，因疫情爆發(fā)期間正處于冬春交替之時，很容易呼吸道、消化道感染，但因癥狀和冠狀病毒感染癥狀大致類似，加上大部分有流行病學(xué)史，導(dǎo)致符合疑似病例的患者大量增多，這也給兒童新冠病毒感染的防控帶來困難，給新冠病毒感染隔離定點(diǎn)醫(yī)療單位增加負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致不必要的醫(yī)療浪費(fèi)，更重要的是使得家屬及患兒恐慌，造成一定的心理問題，致使需要及時診治或需上級醫(yī)院救治的其他疾病遭到延誤，甚至造成無法挽回的后果，疫情期間已多地報(bào)道，因未就診或無法得到及時有效的就診，造成死亡病例的報(bào)道。所以，應(yīng)宣傳家屬及兒童對于新冠病毒沒必要恐慌，但兒童需做好基本防護(hù)，做好手衛(wèi)生，避免去人多地方，避免被親吻，非必要不外出，外出佩戴好口罩。

本研究收集的篩查或疑似病例中，僅有1例(0.78%)2019-nCoV核酸肛拭子檢測陽性，且無任何癥狀，與已有公認(rèn)的研究結(jié)果[5]兒童感染2019-nCoV病癥輕或隱性感染為主亦相符，因此不排除存在遺漏的可能。目前國內(nèi)仍尚無兒童具體發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道。本文據(jù)楊斌斌[7]等根據(jù)收集的確診病例報(bào)道繪制了兒童累計(jì)發(fā)病及新增發(fā)病趨勢(不包含湖北地區(qū))(圖3)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童發(fā)病趨勢跟成人相近，因兒童病例收集以報(bào)道病例為主，勢必存在相當(dāng)程度的遺漏，實(shí)際確診人數(shù)應(yīng)較目前收集病例數(shù)多。

此外，本研究核酸確診率極低(0.78%)的另一方面原因，推測可能是疫情早期對病毒認(rèn)識不夠，篩查或疑似病例只進(jìn)行了咽拭子及床旁胸片檢查，未對其進(jìn)行肛拭子及胸部CT等檢查，又因早期病毒核酸檢測試劑盒不足、檢測實(shí)驗(yàn)室要求高、測試報(bào)告慢、受取樣部位、方法影響較大以及受患者病毒載量、自身免疫狀態(tài)和病程的影響，核酸檢測總體陽性率不高，僅為30%～50%[8]。另外，本研究調(diào)查結(jié)果亦顯示篩查/疑似兒童病例大部分在病程3天之內(nèi)得到就診(67.4%)，而疑似病例解除隔離的標(biāo)準(zhǔn)是間隔24小時兩次咽拭子陰性即可，但病程早期咽拭子可能大部分為陰性[5]，如陳鋒等[2]報(bào)道的中國首例重癥兒童新冠感染患者直到病程第14天即入院第8天才檢測出核酸陽性，故可能導(dǎo)致部分病例漏診。

值得注意的是，本研究有2例(姐弟)有家庭聚集性確診病例密切接觸史(外公、外婆、爸爸)，2人均為接觸確診病例2天，無任何癥狀以篩查就診，2人胸部CT結(jié)果均提示存在斑片狀影(見圖1、圖2)，考慮支氣管肺炎，不排除新冠病毒感染，其中弟弟(7歲)咽拭子多次檢查均陰性，僅肛拭子檢測陽性，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察隔離其肛拭子19天后才轉(zhuǎn)陰，而一起生活居住的同胞姐姐(13歲)，多次咽拭子、肛拭子核酸檢測均陰性。且在發(fā)病隔離過程中姐弟倆均一直未出現(xiàn)任何癥狀。因患兒姐姐胸部CT有感染表現(xiàn)，不排除患兒姐姐亦是感染者，但目前咽、肛拭子核酸檢測手段仍未能檢測出病原體相關(guān)，亦可能是患兒抵抗力好，已轉(zhuǎn)陰，均有待進(jìn)一步探究，姐弟倆影像學(xué)檢查資料見圖1、圖2。目前胸部CT診斷COVID-19的陽性率為76%[1]，明顯高于核酸檢出率，Yi Xu等[5]報(bào)道10例兒童確診病例，早期X線拍片大部分無肺炎感染表現(xiàn)，后期加做胸部CT后，結(jié)果一半病例提示肺部感染，明確了CT優(yōu)于X線檢查。而本研究早期因?yàn)閷Σ《菊J(rèn)識不夠，未常規(guī)對疑似病例行胸部CT檢查，所以不排除漏診病例的可能。而單純以咽拭子作為篩查勢必會漏診部分病例，因疾病早期感染可能在消化道，且糞便排毒時間長，最長達(dá)51天[5]，甚至病情好轉(zhuǎn)出院后，肛拭子復(fù)陽，如Yi Xu[5]報(bào)道的兒童新冠病毒感染確診患者，10例患者有8例咽拭子轉(zhuǎn)陰后，肛拭子持續(xù)陽性，且首例治愈的患兒居家隔離后(出院后13天)再次出現(xiàn)肛拭子復(fù)陽，而咽拭子陰性。實(shí)際上美國的首例患者也是在糞便中檢測出病毒核酸后被確診[9]，而本研究唯一1例陽性者亦為肛拭子陽性，提示肛拭子陽性率總體比咽拭子更高些，同時也提醒要注意糞便等排泄物有潛在傳染性的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，應(yīng)提倡以肛拭子或肛拭子聯(lián)合咽拭子或血清學(xué)檢測作為篩查手段，考慮到目前胸部CT陽性率明顯高于核酸檢測，疑似病例應(yīng)加做胸部CT。另外，單純以核酸為確診依據(jù)，也可能會遺漏部分病例，建議有明確流行病學(xué)史或密切接觸史，影像學(xué)支持，但多次核酸陰性的，應(yīng)考慮增加臨床診斷新冠病毒感染，予以相應(yīng)的隔離措施，避免潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

相對于成人，兒童2019-nCoV感染發(fā)病率低、病癥輕及隱性感染，除與社會聚集性有關(guān)外，可能還與兒童本身生理有關(guān)：①不排除存在其不易感的生理基礎(chǔ)：SARS在兒童中的患病率亦較成人低，考慮冠狀病毒的共性，兒童可能存在細(xì)胞結(jié)構(gòu)或免疫基礎(chǔ)上的病毒相對不易感性[10]。②表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)的細(xì)胞數(shù)量(或功能)不足或 ACE2 受體數(shù)量(或功能)不足：北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在2020年1月通過結(jié)合ACE2分子實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，ACE2是新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的途徑。研究結(jié)果表明，2019-nCoV新型冠狀病毒能利用ACE2的多個同源基因，在人類呼吸道細(xì)胞中有效復(fù)制[11]。ACE2是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關(guān)鍵分子，除了在肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)，也在食道、回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞呈現(xiàn)高表達(dá)，提示消化系統(tǒng)是2019-nCoV感染的潛在路徑[12]。兒童病例的相對少發(fā)以及輕癥，是否因?yàn)楸磉_(dá)ACE2的細(xì)胞數(shù)量(或功能)不足或ACE2受體數(shù)量(或功能)不足而導(dǎo)致病毒侵入途徑受限，從而避免了兒童疫情的大規(guī)模爆發(fā)，這些都有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，除了ACE2受體，也需要考慮有無其他受體的表達(dá)。③免疫功能尚未完全成熟：正常成人的免疫功能十分強(qiáng)大，2019-nCoV病毒感染后可誘發(fā)激烈的免疫反應(yīng)，引起難以控制的細(xì)胞因子風(fēng)暴而產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。兒童因免疫功能尚不成熟，病毒感染誘發(fā)的免疫應(yīng)答水平低下，而沒有造成嚴(yán)重的免疫損傷，臨床癥狀輕微。④兒童體內(nèi)是否存在保護(hù)性抗體值得研究：借鑒SARS的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，兒童SARS發(fā)病率低，臨床癥狀輕，可能與兒童體內(nèi)存在保護(hù)性抗體有關(guān)。并且隨著年齡增長，兒童體內(nèi)SARS抗體陽性率呈下降趨勢。對于2019-nCoV感染，兒童是否存在類似的現(xiàn)象值得深入探討。此外，本研究61例(47.3%)找到相應(yīng)病原體，亦不排除是否存在交叉免疫保護(hù)的可能性，而此次COVID-19 爆發(fā)前后，全國正經(jīng)歷著流感大規(guī)模的爆發(fā)，兒童乙型流感的發(fā)病率極高。乙流感染后機(jī)體產(chǎn)生的抗體是否存在交叉免疫保護(hù)而導(dǎo)致兒童2019-nCoV感染癥狀輕或核酸檢測結(jié)果陰性，也有待進(jìn)一步探討。

綜上，從目前數(shù)據(jù)分析，兒童2019-nCoV感染的發(fā)病率低，癥狀輕，部分隱性感染，可能與兒童本身生理相關(guān)，同時需注意可能存在部分漏診，另外可能與目前檢測手段陽性率不高，部分患者診斷困難有關(guān)；高?；純簽槊芮薪佑|者，但基于兒童發(fā)病特點(diǎn)需注意潛在感染風(fēng)險(xiǎn)，鑒于肛拭子陽性率或高于咽拭子，應(yīng)提倡以肛拭子或肛拭子聯(lián)合咽拭子或血清學(xué)檢測作為篩查手段，可能在一定程度上降低漏診率。