趙祥祿，管鑫，陳融，姜相君，曲海霞

（青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科，山東青島 266011）

胃癌是導(dǎo)致癌癥患者死亡的原因之一，死亡率居全球第四位[1]。胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵， 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治療中，是EGC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。有研究[3]報道，采用內(nèi)鏡下根治術(shù)治療EGC，5年生存率可達(dá)91%以上，但手術(shù)有一定的操作要求和難度，常導(dǎo)致術(shù)后出血等并發(fā)癥[4]。目前，國內(nèi)外關(guān)于內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后出血（post-endoscopic submucosal dissection bleeding，PEB）的發(fā)生原因尚存在爭議，且國內(nèi)相關(guān)研究樣本量較少，得出的結(jié)論也較為單一。本文通過文獻(xiàn)篩選，納入國內(nèi)外相關(guān)高質(zhì)量文獻(xiàn)9篇，共獲取病例5 719例，進(jìn)一步擴(kuò)大了臨床研究樣本量，并通過Meta 分析進(jìn)行綜合評分，以期為評估EGC 患者發(fā)生PEB 的風(fēng)險提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索2010年1月1日-2021年5月1日國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 相關(guān)危險因素的研究。檢索的數(shù)據(jù)庫有：中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，PubMed、Embase、谷歌學(xué)術(shù)、Cochrane Library 和Web of Science。英文檢索詞包括：EGC、ESD、mucosal resection、endoscopic、mucosal resections、 endoscopic mucosal、 strip biopsy、endoscopic mucous membrane resection、 blood loss、postoperative、postoperative blood、postoperative blood loss、hemo hemorrhages 和postoperative；中文檢索詞包括：早期胃癌、術(shù)后出血、危險因素和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①確診EGC 并經(jīng)過ESD 治療的患者；②研究中連續(xù)變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）比較，分類變量提供及95%CI；③高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、Meta 分析、個案報道和會議紀(jì)要；②動物研究；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法進(jìn)行比較的研究。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

兩位評審員使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立收集數(shù)據(jù)，不一致的地方協(xié)商后決定。協(xié)商不一致的交由第三方裁決，按照既不縮小范圍又不刻意擴(kuò)大范圍的原則。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時間、納入的數(shù)據(jù)年份、樣本量和出血的危險因素（性別、術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性、使用抗血栓類藥物、腫瘤位置、高血壓、操作時間、病灶切除大小和浸潤深度）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入的文獻(xiàn)使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進(jìn)行評估，包括：評估暴露和未暴露隊(duì)列的選擇，兩個隊(duì)列的可比性，以及結(jié)果三個方面。大于5 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，低于5 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。本研究所選取的文獻(xiàn)均為5分以上的高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類連續(xù)性變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）和95%CI進(jìn)行比較，二分類資料使用比值比（odds ratio，）和95%CI 進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)中的異質(zhì)性使用I2檢驗(yàn)，若I2≥50%且P≤0.1，則認(rèn)為各研究之間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析異質(zhì)性原因，結(jié)合臨床實(shí)際來處理統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果；若I2＜50%且P＞0.1，則認(rèn)為數(shù)據(jù)異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析；異質(zhì)性較高的進(jìn)一步行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)和質(zhì)量評價結(jié)果

初檢獲得7 842 篇文獻(xiàn)，經(jīng)反復(fù)剔除篩選，閱讀題目和摘要，排除與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入9 篇文獻(xiàn)[5-13]。其中，中國2篇[12-13]，日本6 篇[5，7-11]，韓國1 篇[6]。研究病例共5 719 例。其中，男4 228 例，發(fā)生PEB 233 例；女1 491 例，發(fā)生PEB 49 例；PEB 總發(fā)生率為4.93%（282/5 719）。納入的文獻(xiàn)中，8 篇為病例對照研究[5，7-13]，1 篇為前瞻性隊(duì)列研究[6]。文獻(xiàn)篩選流程及方法見圖1。納入文獻(xiàn)的基本信息見附表。

附表 納入文獻(xiàn)的基本信息Attached table Basic information of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析結(jié)果以及森林圖

2.2.1 性別共9篇文獻(xiàn)[5-13]分析了性別關(guān)于EGC發(fā)生PEB 的影響。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：男性是EGC 發(fā)生PEB 的危險因素，男性EGC 發(fā)生PEB 的風(fēng)險明顯高于女性（：1.73，95%CI：1.26～2.37）。見圖2。

圖2 性別比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of sex

2.2.2 術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性8 篇文獻(xiàn)[5-12]研究了術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=53%，有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，顯示異質(zhì)性來源于臨床數(shù)據(jù)[7]，該研究納入的潰瘍?yōu)槎蝺?nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的，是ESD 造成的潰瘍，與其他研究為術(shù)中發(fā)現(xiàn)的潰瘍明顯不一致（圖3）。去除森林圖中MATSUMURA 的研究后，I2=52%，仍有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性的患者與未發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性的相比，EGC 發(fā)生PEB 的風(fēng)險增加（：1.83，95%CI：1.04～3.22）。見圖4。

圖3 術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性的森林圖Fig.3 Forest plot of intraoperative positive ulcers

圖4 去除MATSUMURA的研究后得到的森林圖Fig.4 Forest plot after removing MATSUMURA's study

2.2.3 抗血栓類藥物9 篇文獻(xiàn)[5-13]分析了抗血栓類藥物關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=42%，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：使用抗血栓類藥物的患者更容易發(fā)生PEB（：2.17，95%CI：1.65～2.86）。見圖5。

圖5 抗血栓類藥物的森林圖Fig.5 Forest plot of antithrombotic drugs

2.2.4 高血壓5 篇文獻(xiàn)[5-6，9，11，13]分析了高血壓類于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=18%，異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：高血壓對EGC 發(fā)生PEB 沒有影響（：0.89，95%CI：0.59～1.32）。見圖6。

圖6 高血壓的森林圖Fig.6 Forest plot of hypertension

2.2.5 上1/3 胃癌7 篇文獻(xiàn)[5-9，11，13]分析了上1/3胃癌關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=36%，異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：上1/3 胃癌發(fā)生PEB 的風(fēng)險低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98）。見圖7。

圖7 上1/3胃癌與非上1/3胃癌比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison between the upper 1/3 gastric cancer and non-upper 1/3 gastric cancer

2.2.6 病灶切除大小7 篇文獻(xiàn)[5-11]分析了病灶切除大小關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：切除病灶越大，EGC 發(fā)生PEB 的風(fēng)險越高（MD：5.30，95%CI：3.32～7.29）。見圖8。

圖8 病灶切除大小的森林圖Fig.8 Forest plot of lesion size excised

2.2.7 操作時間6篇文獻(xiàn)[5，8-12]研究了操作時間關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：操作時間越長，EGC發(fā)生PEB 的風(fēng)險越高（MD：12.48，95%CI：1.72～23.23）。見圖9。

圖9 操作時間的森林圖Fig.9 Forest plot of operation time

2.2.8 浸潤深度7 篇文獻(xiàn)[5，7-11，13]分析了浸潤深度關(guān)于EGC 發(fā)生PEB 的影響。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：位于黏膜下層的EGC 發(fā)生PEB 的風(fēng)險高于局限于黏膜層的EGC 患者（：1.53，95%CI：1.04～2.26）。見圖10。

圖10 浸潤深度的森林圖Fig.10 Forest plot of infiltration depth

3 討論

ESD 已成為臨床上治療EGC 的首選方式。KOSAKA 等[14]分析472 例EGC 患者術(shù)后5年生存率，經(jīng)過ESD 治療后，5年生存率為83.1%，且沒有1 例因ESD治療而死亡的病例。這表明：ESD是治療EGC的一種安全有效的方法。由于ESD操作難度較大，時間較長，存在PEB等一系列并發(fā)癥，甚至可能會發(fā)生失血性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，對于術(shù)后出血的影響因素存在不同的研究觀點(diǎn)，本文通過Meta 分析進(jìn)一步系統(tǒng)分析了EGC 患者ESD 術(shù)后發(fā)生PEB 的危險因素。本研究分析了性別對EGC 發(fā)生PEB 的影響，匯總了5 719例病例。其中，男4 288例，女1 491例，結(jié)果顯示：男性是EGC 發(fā)生PEB 的危險因素，與SATO 等[10]的結(jié)論相同。本文也證實(shí)：術(shù)中發(fā)現(xiàn)潰瘍陽性是EGC 發(fā)生PEB 的危險因素。有研究[15]認(rèn)為，胃潰瘍的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染以及使用非甾體抗炎藥、阿司匹林和非阿司匹林抗血小板藥物等有關(guān)，這些因素也會增加胃潰瘍出血的風(fēng)險。發(fā)生PEB的患者既往有抗血栓類藥物的服藥史，這本身也會導(dǎo)致潰瘍。有研究[16]指出，高血壓是發(fā)生消化道內(nèi)鏡術(shù)后出血的高危因素，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)兩者之間的關(guān)聯(lián)。

抗血栓類藥物（包括抗血小板藥物和抗凝藥物）會增加胃癌PEB 的發(fā)生風(fēng)險[7，17-21]。目前，臨床上也有很多關(guān)于抗血栓類藥物與出血風(fēng)險的研究：①減少藥量：在手術(shù)期間可使用小分子量阿司匹林進(jìn)行抗血栓治療，HORIKAWA 等[22]的研究證實(shí)了其有效性；②使用替代療法：目前有肝素橋接療法，可以在停用抗血栓類藥物期間使用肝素代替，但也有研究[23]指出，使用肝素橋接會增加出血風(fēng)險；③增加質(zhì)子泵抑制劑藥物用量：IZUMIKAWA 等[24]指出，即使使用雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑，出血風(fēng)險也不會降低；④推遲使用抗血栓類藥物時間：KOH 等[19]指出，可以推遲再次使用抗血栓類藥物的時間，術(shù)前7 d 停用抗血栓類藥物可預(yù)防發(fā)生PEB，術(shù)后出血主要是重新使用抗血栓類藥物導(dǎo)致的，推遲抗血栓類藥物使用可以降低出血風(fēng)險；⑤使用鉀離子競爭性酸阻滯劑：KAGAWA 等[25]指出，沃諾拉贊是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑，發(fā)揮作用更快，可以有效預(yù)防ESD帶來的出血風(fēng)險。

本研究顯示，操作時間和病灶切除大小是EGC發(fā)生PEB的危險因素。兩者具有相關(guān)性，操作時間延長，可能會加大創(chuàng)面，增加出血風(fēng)險；切除病灶越大，創(chuàng)面越大，術(shù)后愈合就越慢，可能會加大血管損傷，發(fā)生PEB的風(fēng)險也隨之增加。有學(xué)者[26]認(rèn)為，胃上1/3 的胃癌手術(shù)難度較大，操作時間延長，會增加出血的風(fēng)險。但在本研究中發(fā)現(xiàn)，上1/3 胃癌發(fā)生PEB 的風(fēng)險低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98），國外也有研究[27]指出腫瘤位置與EGC 發(fā)生PEB 不存在相關(guān)性，推測可能與納入指標(biāo)有區(qū)別有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，位于黏膜下層的EGC發(fā)生PEB的風(fēng)險會明顯升高，與YOO等[28]報道一致，其指出：黏膜浸潤越深會增加出血風(fēng)險。對于PEB的應(yīng)對策略，臨床上有很多措施：KIM等[29]指出，二次內(nèi)鏡可以及時發(fā)現(xiàn)可能出血的病灶，降低出血風(fēng)險，有許多文獻(xiàn)也證實(shí)了二次內(nèi)鏡的有效性[30-31]；也有研究[32]認(rèn)為，二次內(nèi)鏡會增加創(chuàng)面負(fù)擔(dān)，減慢愈合速度，不利于預(yù)防出血。

本文也存在一定的局限性：①納入的隨機(jī)對照研究較少；②納入研究總數(shù)較少，未能進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析；③僅納入中國、日本和韓國的研究。日本和韓國EGC篩查計(jì)劃開展較早，手術(shù)預(yù)后較好[33-34]，特別是日本胃癌Ⅰ期和Ⅱ期的5年存活率超過70%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國家[35]。日本和韓國關(guān)于胃癌ESD的研究數(shù)據(jù)較多且相對完整，而其他國家相關(guān)研究較少，可比性亦不高，故進(jìn)行篩除。今后其他國家有類似高質(zhì)量文章發(fā)表，仍需進(jìn)一步納入研究。

綜上所述，上述導(dǎo)致EGC 發(fā)生PEB 的危險因素往往不是單一存在的，如使用抗血栓類藥物會增加出血風(fēng)險，也會導(dǎo)致潰瘍，而潰瘍會進(jìn)一步增加出血風(fēng)險；切除病灶越大，需要的操作時間越長，兩者聯(lián)合進(jìn)一步增加了出血的風(fēng)險。因此，臨床上評判出血風(fēng)險時，應(yīng)綜合考慮可能會導(dǎo)致PEB的危險因素，并采取及時有效的措施進(jìn)行預(yù)防。