楊拓荒，蔣伶俐，薛宏興，龍華君

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006)

頭痛一般是指頭顱上半部(眉弓、耳廓上部、枕外隆突連線以上)的疼痛。頭痛是常見(jiàn)的臨床癥狀，一生中從未有過(guò)頭痛的人不超過(guò)總?cè)丝诘?%，2007年資料顯示，頭痛的全球患病率是47%，人群終身患病率是66%，可見(jiàn)其疾病發(fā)病的嚴(yán)重程度[1]。隨著生活節(jié)奏的加快，工作壓力越來(lái)越大，人們易產(chǎn)生焦慮、抑郁、失眠等癥狀，亦使頭痛病發(fā)生率愈來(lái)愈高，日久可發(fā)展為慢性頭痛，給日常生活帶來(lái)較大困擾。目前頭痛的西醫(yī)臨床分型主要為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛。西醫(yī)治療以原發(fā)病治療及止痛等對(duì)癥治療為主，療效欠佳，癥狀易反復(fù)，且止痛藥有一定的不良反應(yīng)及副作用，許多患者對(duì)使用止痛藥等西藥有一定的抗拒心理。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為頭痛病病因病機(jī)復(fù)雜，大體分為外感頭痛和內(nèi)傷頭痛，有風(fēng)、濕、痰、瘀、虛等多種病理因素。本研究通過(guò)對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的近10年治療頭痛病的中藥專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析其用藥及配伍規(guī)律，為臨床用藥及中成藥新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

進(jìn)入國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利公布公告(http：//epub.sipo.gov.cn)網(wǎng)站“高級(jí)檢索”頁(yè)面，時(shí)間設(shè)定為2011年1月-2021年5月，于“名稱”項(xiàng)目欄輸入檢索詞“頭痛 AND 中藥”并進(jìn)行檢索。共檢索出處方765首，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出處方525首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中已公布的治療頭痛病的中藥專利復(fù)方；②處方藥物完整詳實(shí)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單味藥處方；②中西藥物混用處方；③保健品類、食品類、酒類等處方；④外用中藥處方；⑤重復(fù)公布或組成重復(fù)的處方。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將篩選出的525首處方依次手工錄入Microsoft office Excel中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行二次校對(duì)。參考第10版“十三五”規(guī)劃中藥學(xué)教材和《中華人民共和國(guó)藥典》(2015版)，手動(dòng)規(guī)范數(shù)據(jù)庫(kù)中藥名稱，如“川穹”規(guī)范為“川芎”，“麻芋子”規(guī)范為“半夏”，“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”等，再將其導(dǎo)入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研制的“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.1) ”軟件，再次進(jìn)行中藥規(guī)范化處理，然后加入分析池進(jìn)行藥物四氣五味歸經(jīng)及功效分析。使用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次及高頻中藥功效統(tǒng)計(jì)

對(duì)525首中藥專利復(fù)方進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1?？梢?jiàn)使用頻次最高的藥物為川芎，高達(dá)341次，頻次≥50的藥物有30味，其中使用頻率>25%的藥物有川芎、白芷、甘草、天麻、當(dāng)歸、白芍、細(xì)辛、防風(fēng)、菊花。高頻藥物功效主要為祛風(fēng)散寒、平肝熄風(fēng)、活血化瘀。見(jiàn)表2。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

表2 高頻藥物功效統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)525首處方進(jìn)行四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示治療頭痛病中藥專利復(fù)方藥物四氣主要以溫、平性藥物為主，見(jiàn)圖1；五味則以辛味最多，甘、苦、咸次之，見(jiàn)圖2；歸經(jīng)以肝經(jīng)頻次最高，其次為肺經(jīng)、脾經(jīng)，見(jiàn)圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對(duì)525首中藥專利復(fù)方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，依據(jù)所挖掘數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容及專業(yè)知識(shí)，設(shè)置最小支持度為0.15，最小置信度為0.85，最大前項(xiàng)數(shù)為1，得出16組藥對(duì)，結(jié)果見(jiàn)表3。其提升度均大于1，提示皆為有效關(guān)聯(lián)規(guī)則。按照支持度由高至低排序，排名前三的藥對(duì)為：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-當(dāng)歸。置信度排列由高到低，位于前三的藥對(duì)為：川芎-細(xì)辛、川芎-白芷、川芎-羌活。

表3 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.85，支持度≥0.15)

2.4 聚類配伍分析

使用SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)使用頻次前30的藥物進(jìn)行聚類分析，聚類方法選用組間連接法，距離類型為歐氏平方距離，結(jié)果見(jiàn)圖4。聚類分組選擇群集數(shù)為5，距離值為20?？蓪⑺幬锓志蹫榱悾旱谝活悾杭t花、桃仁、當(dāng)歸、白芍、丹參；第二類：柴胡、香附、甘草；第三類：菊花、薄荷、葛根、黃芩；第四類：川芎、白芷、細(xì)辛、羌活、防風(fēng)、荊芥、蔓荊子、藁本；第五類：全蝎、蜈蚣、僵蠶、地龍、天麻、鉤藤；第六類：茯苓、白術(shù)、半夏。分類結(jié)果見(jiàn)表4。

圖4 藥物聚類分析樹(shù)狀圖

表4 聚類分析中藥組合

3 討論

頭面部居人體最高之陽(yáng)位，而風(fēng)為陽(yáng)邪，易襲陽(yáng)位，風(fēng)邪致病首犯頭面部，秦景明《癥因脈治》言：“傷風(fēng)頭痛或半邊偏痛，皆因風(fēng)冷所吹，遇風(fēng)冷則發(fā)。賊風(fēng)外襲，上犯巔頂，邪氣稽留，風(fēng)邪入腦，清陽(yáng)被擾，氣血不暢，阻遏絡(luò)道?！惫暑^痛之中醫(yī)學(xué)名又有“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“首風(fēng)”“雷頭風(fēng)”等。風(fēng)邪乃六淫之首、百病之長(zhǎng)，最易與寒邪相合而襲，寒性收引凝滯，致腦絡(luò)不通，不通則痛。故見(jiàn)其用藥四氣主要為溫性，五味則以辛味最多，辛以行氣祛風(fēng)，溫以散寒。頻次>50的藥物有30味，其中又以祛風(fēng)散寒藥使用頻次最高，如白芷、細(xì)辛、防風(fēng)、羌活、藁本、荊芥。525首中藥專利復(fù)方中以入肝經(jīng)藥物為主?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……抵小腹，夾胃……布脅肋……上出額，與督脈會(huì)于巔。其支者，復(fù)從肝……上注肺?！鳖^部為肝經(jīng)循行之處，肝主疏泄，可調(diào)暢全身氣機(jī)，若情志不暢或抑郁，郁久致肝陽(yáng)旺盛，氣機(jī)郁遏，肝臟疏泄不及，氣郁血阻，肝陽(yáng)化風(fēng)上擾清竅，則發(fā)為頭痛。抑或肝臟陰血、腎臟陰精不足，制約肝陽(yáng)不能，肝陽(yáng)上亢而致頭目疼痛。故平肝熄風(fēng)藥亦為治頭痛之高頻藥物，常用天麻、鉤藤、全蝎、僵蠶、地龍、蜈蚣之類。祛外風(fēng)、熄內(nèi)風(fēng)可謂頭痛病首要治則。

使用頻率>25%的藥物有川芎、白芷、甘草、天麻、當(dāng)歸、白芍、細(xì)辛、防風(fēng)、菊花。使用頻次最高的藥物為川芎，高達(dá)341次。川芎，能行氣開(kāi)郁，活血止痛，祛風(fēng)除濕。自古以來(lái)醫(yī)家皆認(rèn)為“頭痛不離川芎”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》有言：“其特長(zhǎng)在能引人身清輕之氣上至于腦，治腦為風(fēng)襲頭疼、腦為浮熱上沖頭疼、腦部充血頭疼。”川芎為君藥，性味辛溫，香竄力強(qiáng)：上可至巔頂，下能達(dá)涌泉，外可御皮毛，旁溫達(dá)四肢；兼具祛風(fēng)行氣、活血止痛之功效，所以適用于外邪痹阻脈絡(luò)引起的頭痛、全身酸痛[2]。亦有現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，清眩降壓湯能夠有效治療原發(fā)性高血壓患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可有效降低患者血壓，其主要成分為川芎，從而治療高血壓性頭痛眩暈[3]。川芎的藥效成分主要為川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I等。研究表明，川芎嗪可以減輕偏頭痛大鼠頻繁爬籠、撓頭等行為學(xué)癥狀，降低瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1蛋白及m RNA相對(duì)表達(dá)量[4]；阿魏酸可通過(guò)提高海馬、額葉皮層及杏仁核中5-HT和去甲腎上腺素的水平而起到鎮(zhèn)痛作用[5]。白芷可祛風(fēng)除濕、活血止痛。KYUNGJIN等[6]發(fā)現(xiàn)白芷醇提取物具有舒張血管作用，其舒張活性通過(guò)內(nèi)皮依賴性途徑介導(dǎo)，包括通過(guò)受體介導(dǎo)的Ca2+通道和電壓依賴性鈣通道阻斷細(xì)胞外鈣內(nèi)流。天麻有平肝熄風(fēng)、通絡(luò)止痙之功用，為頭痛、眩暈等多種腦系疾病的治療要藥，現(xiàn)已有許多天麻提取物制劑廣泛應(yīng)用于臨床，如天麻素注射液等，療效明確?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明天麻素可以增加中央及外周動(dòng)脈血管順應(yīng)性，降低外周血管阻力，增加腦血管血流量，產(chǎn)生溫和降壓作用，且對(duì)腦組織有保護(hù)作用[7]。在其治療偏頭痛的研究中發(fā)現(xiàn)，天麻素可能通過(guò)抑制突觸前中樞投射的CGRP釋放或抑制ERK1/2下游信號(hào)通路的突觸后效應(yīng)來(lái)抑制二級(jí)三叉神經(jīng)傷害性神經(jīng)元的放電[8]。當(dāng)歸、白芍皆為補(bǔ)血之要藥，當(dāng)歸補(bǔ)血活血止痛，白芍養(yǎng)血柔肝止痛，二者常合用治療血虛頭痛。細(xì)辛，可祛風(fēng)散寒，行水開(kāi)竅，擅治少陰頭痛。防風(fēng)、菊花，皆為祛風(fēng)解表常用藥。防風(fēng)亦可祛濕、止痛止痙，多用于外感風(fēng)寒、風(fēng)濕頭痛。菊花則為發(fā)散風(fēng)熱之藥，兼有平抑肝陽(yáng)之功，多用于外感風(fēng)熱、肝陽(yáng)上亢所致頭痛。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得常用藥對(duì)皆以川芎為基礎(chǔ)配伍，支持度最高的三個(gè)藥對(duì)為：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-當(dāng)歸。川芎-白芷為高頻使用藥對(duì)，活血行氣合祛風(fēng)散寒并增強(qiáng)止痛功用，標(biāo)本同治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白芷有效成分香豆素類化合物具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抗高血壓、抗凝血、抗癌、抗病毒、抗微生物、抗氧化等多種藥理活性[9]。劉力榕等[10]研究發(fā)現(xiàn)，川芎能不同程度增加白芷中4種香豆素類化合物的血藥濃度和Cmax，促進(jìn)有效成分在體內(nèi)的吸收，同時(shí)減緩其在體內(nèi)的清除速率，該研究為白芷和川芎藥對(duì)聯(lián)合使用的科學(xué)性提供了數(shù)據(jù)支撐。川芎-天麻為自古以來(lái)治療頭痛病的常用藥對(duì)，有許多僅以川芎、天麻二味藥構(gòu)成的組方及中成藥應(yīng)用頗為廣泛，如大芎丸、芎麻湯等。米雅慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)，天麻可加快川芎效應(yīng)成分川芎嗪、阿魏酸透過(guò)血腦屏障的速度，增加腦組織中兩者的蓄積量。川芎中阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I等亦可增加天麻的入腦量，減緩天麻有效成分在血、腦中的清除速率，延長(zhǎng)半衰期，提高生物利用度[12-13]。川芎、天麻兩者有效成分具有相互協(xié)同促進(jìn)作用。川芎擅行血散血，當(dāng)歸可養(yǎng)血活血，川芎、當(dāng)歸合用可增強(qiáng)活血化瘀之功效。當(dāng)歸為潤(rùn)藥，而川芎偏辛燥，潤(rùn)燥相抵，使祛瘀而不傷正，養(yǎng)血不致過(guò)生滋膩，常用于氣滯血瘀型頭痛。

藥物聚類分析可得出6個(gè)常用配伍組方：C1紅花、桃仁、當(dāng)歸、白芍、丹參配伍，桃仁、紅花、丹參活血化瘀，當(dāng)歸、白芍活血養(yǎng)血，為桃紅四物湯藥物組成部分，可治療血虛血瘀型頭痛；C2中柴胡、香附合用增強(qiáng)疏肝理氣止痛之功，可用于肝郁氣滯所致頭痛；C3配伍疏風(fēng)清熱止痛，可治風(fēng)熱外感頭痛；C4為治頭痛經(jīng)典方川芎茶調(diào)散組成部分，可祛風(fēng)散寒止痛；C5配伍以平肝潛陽(yáng)，熄風(fēng)通絡(luò)止痛；C6中茯苓利水滲濕，白術(shù)健脾益氣燥濕，半夏燥濕化痰，三藥配伍用于痰濁頭痛。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)對(duì)525首治療頭痛病的中藥專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)一步總結(jié)其用藥及配伍規(guī)律，為臨床用藥及中成藥研發(fā)提供了一定的參考依據(jù)。分析結(jié)果顯示其用藥多屬辛溫，入肝經(jīng)，外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)為其主要病因，氣滯、血瘀、血虛亦常見(jiàn)。故多以祛風(fēng)散寒、平肝熄風(fēng)、活血化瘀為治療大法。