李忠慶，張風祿，王真真

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是50歲以上人群不可逆失明和視力損害的最常見原因[1]。滲出型(濕性)ARMD是ARMD的一種，是最嚴重的視力損害形式，其特點為黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管，最終致使黃斑區(qū)滲出、出血以及發(fā)生瘢痕改變[2]。促新生血管生長因子可特異性作用于血管內(nèi)皮細胞，從而促進血管內(nèi)皮細胞增殖，最終誘導新生血管形成，并增加血管滲漏以及出血[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過阻斷血管生長因子表達可促使血管重塑，從而逆轉(zhuǎn)血管形成[4]。血管生長因子被認為是治療視網(wǎng)膜新生血管的治療靶點之一，抑制血管生長因子可限制滲出型ARMD進展或逆轉(zhuǎn)視力喪失[5]。報道指出，抗血管生長因子藥物可顯著改善ARMD患者視力，降低致盲率?？寡苌L因子藥物雷珠單抗和康柏西普可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，從而阻斷新生血管生長和滲漏[6]。本研究通過觀察玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療滲出型ARMD療效，并分析對患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)和并發(fā)癥的影響，旨在為臨床選擇治療藥物提供科學指導。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。收集2017-01/2020-01我院收治的滲出型ARMD患者60例60眼臨床資料。納入標準：(1)符合《中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[7]中有關(guān)滲出型ARMD診斷標準；眼底熒光素血管造影檢查和吲哚菁綠血管造影檢查明確診斷為滲出型ARMD；(2)光學相干斷層掃描顯示CRT增加，黃斑中心凹變淺或者消失。排除標準：(1)既往行眼內(nèi)手術(shù)者；(2)既往行其他抗新生血管治療、視網(wǎng)膜激光光凝治療者或者光動力治療者；(3)合并青光眼、高壓眼、視網(wǎng)膜脫離以及眼內(nèi)炎者；(4)嚴重全身疾病者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患者及其家屬均簽訂知情同意書。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2方法玻璃體腔注射前使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，連續(xù)3d。術(shù)前15min，采用鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼3次，按手術(shù)室內(nèi)眼手術(shù)要求，使用聚維酮碘溶液對眼周皮膚、眼瞼、睫毛進行消毒。玻璃體腔注射全部由經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生完成，玻璃體腔注射雷珠單抗組患者接受0.05mL雷珠單抗治療，玻璃體腔注射康柏西普組患者接受0.05mL康柏西普治療,均從顳上方距離角膜緣3.5mm處經(jīng)睫狀體平坦部垂直于眼球進針。注射后使用無菌干棉簽按壓30s，并使用無菌紗布遮蓋術(shù)眼，1h后打開紗布，觀察眼節(jié)前情況，并測量眼壓，若測量值>25mmHg，認為眼壓升高，則需對患者進行監(jiān)測，直至其眼壓降至25mmHg以下。術(shù)后使用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，每天4～6次，連續(xù)5d，1wk后復診。兩組患者均每月注射1次，連續(xù)注射3mo。觀察指標：(1)通過國際標準視力表檢測兩組患者治療前，治療后1、2、3mo時BCVA，并換算為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)。(2)通過OCT測定兩組患者治療前，治療后1、2、3mo時CRT。(3)通過眼底熒光素血管造影和吲哚菁綠血管造影檢查兩組患者脈絡(luò)膜新生血管恢復情況。(4)觀察兩組患者結(jié)膜下出血、暫時性眼壓升高、持續(xù)性眼壓升高、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離眼部并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般資料比較本研究共納入滲出型ARMD患者60例60眼。根據(jù)治療藥物不同分為兩組：玻璃體腔注射雷珠單抗組30例30眼，其中男19例，女11例，年齡49～81(平均67.52±7.48)歲；玻璃體腔注射康柏西普組30例30眼，其中男20例，女10例，年齡50～84(平均68.33±7.57)歲。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA組間和交互作用比較差異均無統(tǒng)計學意義(F組間=0.984，P組間=0.412；F交互=1.544，P交互=0.684)，時間比較差異有統(tǒng)計學意義(F時間=35.541，P時間<0.001)；治療后1、2、3mo，兩組患者BCVA較治療前顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者治療前后CRT比較兩組患者治療前后CRT比較組間、時間及交互作用差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=8.234，P組間<0.001；F時間=26.541，P時間<0.001；F交互=12.241，P交互<0.001)；治療后1、2、3mo，兩組CRT較治療前顯著降低(P<0.05)，且玻璃體腔注射康柏西普組治療后的CRT顯著低于玻璃體腔注射雷珠單抗組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后CRT比較

2.4兩組患者脈絡(luò)膜新生血管恢復情況比較兩組患者脈絡(luò)膜新生血管恢復情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.5兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較隨訪期間，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性眼壓升高、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥，玻璃體腔注射雷珠單抗組出現(xiàn)結(jié)膜下出血2眼(7%)，玻璃體腔注射康柏西普組3眼(10%)，未經(jīng)特殊處理1wk后恢復正常；玻璃體腔注射雷珠單抗組出現(xiàn)暫時性眼壓升高3眼(10%)，玻璃體腔注射康柏西普組1眼(3%)，局部滴加降眼壓滴眼液進行對癥處理后可恢復正常，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

滲出型ARMD是老年人視力喪失的主要原因之一，病理特點主要包括視網(wǎng)膜色素上皮、Bruch膜和脈絡(luò)膜毛細血管的進行性萎縮，導致脈絡(luò)膜新生血管形成，進而引起黃斑區(qū)滲出和出血，最終對患者視力造成嚴重影響[8]。故脈絡(luò)膜新生血管形成在滲出型ARMD發(fā)生和發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。玻璃體內(nèi)注射抗血管生長因子藥物是目前治療ARMD的一線治療方法，抗血管生長因子藥物治療滲出型ARMD的有效性也逐漸得到證實[9]。抑制脈絡(luò)膜新生血管形成的抗血管生長因子藥物已被用于滲出型ARMD的臨床治療中，隨著抗血管生長因子藥物種類日趨增加，進口藥物雷珠單抗和國產(chǎn)藥物康柏西普在臨床中得到廣泛應(yīng)用[10-11]。

雷珠單抗是一種重組單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合血管生長因子-A受體，抑制新生血管形成[12]。閆淑等[13]通過玻璃體注射雷珠單抗治療濕性ARMD發(fā)現(xiàn)，1a后患者BCVA明顯升高，CRT和脈絡(luò)膜新生血管面積明顯降低，且基線視力好、脈絡(luò)膜新生血管面積小者預后好，反之則預后差?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的抗血管生長因子藥物，可與血管生長因子-A受體、血管生長因子-B受體和血管生長因子-C受體等結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和血管新生[14]。宋蔚等[15]報道表明，玻璃體腔注射康柏西普可有效提高滲出型ARMD患者視力，降低CRT。

為進一步研究玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療滲出型ARMD患者的臨床療效，本研究通過對60例患者進行臨床分組觀察。結(jié)果顯示，兩組患者治療1、2、3mo BCVA較治療前明顯改善，提示玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療均可取得一定療效，可在短期內(nèi)明顯改善患者視力水平。通過比較兩組患者治療前后CRT發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療1、2、3mo CRT與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義，且玻璃體腔注射康柏西普組治療后的CRT均低于玻璃體腔注射雷珠單抗組，表明康柏西普治療滲出型ARMD較雷珠單抗在降低CRT方面具有明顯優(yōu)勢。Jin等[16]文獻研究也顯示，對滲出型ARMD患者進行玻璃體注射雷珠單抗或康柏西普，結(jié)果表明，使用康柏西普注射后1d，1wk時患者血清中血管生長因子水平明顯低于注射前，而雷珠單抗注射后1d，1wk，1mo血清中血管生長因子水平無明顯變化。分析原因，康柏西普是一種可溶性受體誘餌，與血管生長因子有較高的親和力，不僅可與結(jié)合血管生長因子-A受體結(jié)合，還可與血管生長因子-B受體和血管生長因子-C受體等結(jié)合，從而阻斷血管生長因子與其受體結(jié)合，在玻璃體中有較長的半衰期；而雷珠單抗結(jié)合血管生長因子受體較單一，在玻璃體中半衰期較短，其藥物有效濃度降低更快。此外，兩組患者脈絡(luò)膜新生血管恢復情況和并發(fā)癥發(fā)生情況比較無明顯差異，證明玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療滲出型ARMD在短期內(nèi)安全性較好。但本研究樣本量較小，研究時間較短，針對玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療滲出型ARMD的療效和安全性尚需進行多中心、大樣本以及延長隨訪時間來進行研究和評估。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗和康柏西普治療滲出型ARMD安全有效，二者在改善視力方面無明顯差異，但康柏西普治療滲出型ARMD在降低CRT方面具有明顯優(yōu)勢，可為臨床選擇治療藥物提供科學指導，值得臨床借鑒。