晏露，趙智慧，趙青，熊長明，鄧麗，羅勤，柳志紅

肺動脈高壓是由不同病因所致的肺動脈平均壓異常升高，右心負(fù)荷過重，繼而引起右心衰竭的一組病理生理綜合征[1-2]。有研究表明，重癥肺動脈高壓患者從病情惡化搶救到死亡僅1～14 h[3-4]，重癥肺動脈高壓合并右心衰竭的處理極為棘手，且終末期救治成功率低。重癥肺動脈高壓患者，隨著右心室后負(fù)荷的增加，右心室發(fā)生重構(gòu)，室壁應(yīng)力增加，心肌收縮功能降低，進(jìn)行性三尖瓣反流，有效心排量進(jìn)一步降低。同時(shí)，左右心室間的相互依賴作用可導(dǎo)致左心室充盈降低，心功能受損。肺動脈高壓合并右心衰竭低心輸出量患者最初可能需要使用正性肌力藥，目前常規(guī)藥物如多巴酚丁胺、米力農(nóng)和左西孟旦等應(yīng)用于心力衰竭的證據(jù)大多來自左心衰竭誘發(fā)的全心衰竭[5]，而在肺動脈高壓合并右心衰竭患者中的應(yīng)用證據(jù)尚不足。左西孟旦是一種新型的鈣增敏正性肌力藥物，可增加肌鈣蛋白C 對心肌細(xì)胞內(nèi)鈣的敏感性，激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)血管作用，并具有輕度的磷酸二酯酶抑制效應(yīng)，可在增加心輸出量和每搏輸出量的同時(shí)降低肺毛細(xì)血管楔壓，已被越來越多地應(yīng)用于失代償性心力衰竭的治療[6-7]，但其在重癥肺動脈高壓伴右心衰竭患者中的應(yīng)用尚缺乏足夠證據(jù)[8]。本研究旨在評估左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)前瞻性入組2018 年3 月至2020 年12 月期間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院住院的重癥肺動脈高壓患者103 例，年齡（35.62±12.29）歲，男性40例（39%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）動脈性肺動脈高壓（PAH）或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）；（2）經(jīng)右心導(dǎo)管測量mPAP ≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級；（4）N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞ 1 400 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型肺動脈高壓，如左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓和低氧相關(guān)性肺動脈高壓等；（2）嚴(yán)重的腎臟疾?。◆宄?＜ 30 ml/min）或肝臟疾病（包括血清轉(zhuǎn)氨酶＞ 3 倍正常值上限）；（3）有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病史的患者；（4）嚴(yán)重低血壓和心動過速的患者[平臥位血壓 ＜ 80/60 mmHg 和（或）心率 ＞ 120 次/min]。

1.2 研究方法

篩選入組后，收集用藥前患者的血壓、心率、血常規(guī)、肝腎功能、總膽紅素、電解質(zhì)、NTproBNP、血?dú)狻⒊曅膭訄D、心肺運(yùn)動試驗(yàn)等指標(biāo)。給予左西孟旦，連續(xù)24 h 輸注，起始劑量為0.05 μg/（kg·min），無負(fù)荷劑量給藥。根據(jù)患者血壓情況，逐漸加量至0.2 μg/（kg·min）。其余治療根據(jù)病情給予靶向藥物和利尿劑等藥物治療。觀察患者用藥前、后的癥狀，用藥后次日清晨，收集患者的血壓、心率、血常規(guī)、肝腎功能、總膽紅素、電解質(zhì)、NTproBNP、血?dú)狻⒊曅膭訄D、心肺運(yùn)動試驗(yàn)等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)（P25，P75）表示。用藥前、后的比較用方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 103 例患者的基線資料

103 例患者中，PAH 患者65 例，PAH 患者包括特發(fā)性肺動脈高壓患者41 例（39.8%）、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓患者20 例（19.4%）、結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動脈高壓和肺靜脈閉塞病患者各2例（1.9%），CTEPH 患者38 例（37%）。WHO 功能分級Ⅲ級68 例、Ⅳ級35 例。

血流動力學(xué)參數(shù)：右心房壓（9.67±6.61）mmHg；右心室壓（13.92±6.29）mmHg；肺動脈平均壓（54±13.74）mmHg；肺動脈楔壓（8.92±5.23）mmHg；心排血量（3.85±1.43）L/min；心臟指數(shù)（2.26±0.67）L/（min·m2）；肺血管阻力（16.08±8.67）wood unit。

2.2 治療前、后各指標(biāo)的變化情況

入院后給予左西孟旦[（0.18±0.04）μg/（kg·min）]靜脈持續(xù)泵入24 h。與用藥前相比，用藥后收縮壓降低[（112.19±15.57）mmHg vs.（101.52±23.69）mmHg，P=0.043]，舒張壓無明顯變化[（70.29±11.85）mmHg vs.（65.05±9.70）mmHg，P=0.09]，心率減慢[（86.8±15.0）次/min vs.（79.3±12.8）次/min，P＜0.001]。

與用藥前相比，用藥后NT-proBNP（P＜0.001）、血尿酸（P=0.016）明顯下降，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、血肌酐、血?dú)夥治鲋笜?biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。用藥前、后超聲心動圖、心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 左昔孟旦治療前、后生化指標(biāo)及血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化（）

表1 左昔孟旦治療前、后生化指標(biāo)及血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化（）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 用藥前 用藥后 P 值生化指標(biāo)NT-proBNP (pg/ml)2 219.27±1 227.98 1 192.05±848.15 ＜0.001丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (IU/L)22.15±12.47 16.75±11.46 0.153總膽紅素 (μmol/L)19.9±14.77 20.04±16.66 0.963血肌酐 (μmol/L)77.92±18.31 77.81±16.50 0.973血尿酸 (μmol/L)517.55±135.78 438.55±112.85 0.016血?dú)夥治鲋笜?biāo)動脈氧分壓 (mmHg)63.69±27.74 75.91±18.96 0.102動脈二氧化碳分壓 (mmHg)36.0±7.05 33.19±4.51 0.142血紅蛋白 (g/L)140.17±29.69 129.07±57.55 0.486動脈血氧飽和度(%)83.49±15.69 91.26±14.38 0.140

表2 左昔孟旦治療前、后超聲心動圖、心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)變化（）

表2 左昔孟旦治療前、后超聲心動圖、心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)變化（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 用藥前 用藥后 P 值超聲心動圖指標(biāo)左心房內(nèi)徑 (mm)31.56±7.45 30.83±9.11 0.635左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm)34.61±6.63 36.06±8.41 0.385右心室舒張末期內(nèi)徑(mm)41.28±8.27 38.67±7.20 0.128左心室射血分?jǐn)?shù)(%)61.56±11.03 63.61±7.81 0.510三尖瓣環(huán)收縮期位移(mm)13.80±5.41 14.15±3.65 0.125肺動脈收縮壓 (mmHg)112.78±87.88 86.50±21.98 0.254心肺運(yùn)動試驗(yàn)指標(biāo)峰值攝氧量[ml/(min·kg)] 10.22±1.18 12.35±2.23 0.059峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值比值(%)32.00±5.10 39.25±9.03 0.054

用藥期間，共有3 例患者因心動過速提前停藥，2 例為心房顫動的患者，1 例為心房撲動的患者。其余患者未出現(xiàn)低血壓、室性心律失常、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐或血紅蛋白水平下降等不良反應(yīng)。

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，在野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中，左西孟旦通過抗增殖和抗炎作用可減輕肺血管重構(gòu)[9]，增加右心室心排量，從而改善右心衰竭[10]。肺動脈高壓合并右心衰竭患者因心排量下降，心率往往代償性增快以增加心排量。在我們的研究中，患者經(jīng)過左西孟旦治療后血壓沒有明顯下降的同時(shí)患者心率明顯下降，反應(yīng)心功能較前好轉(zhuǎn)，而且右心衰竭的血標(biāo)志物指標(biāo)也明顯下降，與之前的研究結(jié)果相符。但也許是因?yàn)橛^察時(shí)間太短，我們的研究未見到超聲心動圖、心肺運(yùn)動實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的顯著改變。此前，Martyniuk 等[11]研究納入了9例WHO 功能Ⅲ～Ⅳ級的特發(fā)性肺動脈高壓合并重度右心衰竭的患者，初步評估了左西孟旦治療肺動脈高壓的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈輸注左西孟旦24 h 后，患者肺動脈收縮壓、平均肺動脈壓、平均右心房壓和肺血管阻力均明顯下降，運(yùn)動耐量明顯改善，血兒茶酚胺和NT-proBNP 顯著降低，心功能狀態(tài)得到持續(xù)改善。

在我們的研究中，僅2 例心房顫動患者因心室率增快停藥，另1 例患者因發(fā)作快速心房撲動心室率增快而停藥，其余患者并未出現(xiàn)不良反應(yīng)。這也提示左西孟旦有可能誘發(fā)心房顫動或心房撲動有關(guān)。SURVIVE 研究對比了左西孟旦與多巴酚丁胺治療左心衰竭失代償期患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)左西孟旦組心房撲動發(fā)生率高于對照組[12]。既往動物研究發(fā)現(xiàn)，離體兔心臟給予左西孟旦后，心房動作電位持續(xù)時(shí)間縮短，心房有效不應(yīng)期縮短，可致心房撲動誘發(fā)率升高，提示左西孟旦可能會誘導(dǎo)心房撲動的發(fā)生[13]。因此，重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者，尤其是合并心房撲動的患者，在給予左西孟旦時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者心率和心律的變化。

該研究存在一定的局限性，首先，研究僅入選了第一大類和第四大類肺動脈高壓患者，且樣本量有限，不宜將結(jié)果擴(kuò)展到其他類型肺動脈高壓患者中。其次，本研究為自身前、后對照，在使用左昔孟旦的同時(shí)還應(yīng)用包括靶向藥物和利尿劑等進(jìn)行治療，無法證實(shí)療效是否完全來自于左昔孟旦。此外，本研究并未對患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪觀察。在后續(xù)的研究中，我們將設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究，并密切監(jiān)測導(dǎo)管血流動力學(xué)指標(biāo)，對患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)一步觀察左西孟旦對肺動脈高壓所致右心衰竭患者的有效性和安全性。目前的數(shù)據(jù)表明，左西孟旦可以明顯改善肺動脈高壓合并右心衰竭患者的右心衰竭指標(biāo)，并具有較好的安全性，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探究其療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突