王朝棟，黨國(guó)際，馮宏升，石 翔，姬培培，姜會(huì)哲，趙 欣，呂亞姣，張 蕊

(平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南 平頂山 467099)

骨轉(zhuǎn)移瘤是乳腺、肺、前列腺、肝、胃及鼻咽等部位原發(fā)惡性腫瘤患者常見(jiàn)的合并癥，其中脊柱、骨盆、長(zhǎng)骨干骺端等是中晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位。骨轉(zhuǎn)移病灶所致疼痛是中晚期惡性腫瘤患者出現(xiàn)疼痛癥狀的原因之一，日常生活以及睡眠均受到明顯影響，嚴(yán)重時(shí)難以忍受，甚至造成病理性骨折、壓迫和侵犯神經(jīng)、高鈣血癥等并發(fā)癥。積極進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移瘤治療、緩解骨轉(zhuǎn)移所致疼痛以及減少臨床骨相關(guān)事件的發(fā)生進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量，在惡性腫瘤綜合治療的臨床實(shí)踐中越來(lái)越緊迫。本研究探討125I粒子介入手術(shù)對(duì)全身多部位骨轉(zhuǎn)移病變的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月至2019年9月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的經(jīng)CT、MRI、SPECT、PET/CT及病理確診的16例骨轉(zhuǎn)移瘤患者共19個(gè)病灶，年齡42～82歲、平均(67.3±12.5)歲，男13例、女3例；其中肺癌9例(腺癌3例、鱗癌6例)，腎透明細(xì)胞癌2例，宮頸鱗癌l例，原發(fā)肝癌1例，頰部鱗癌2例，上頜竇鱗癌1例；轉(zhuǎn)移部位肋骨7例，胸骨柄1例(含胸鎖關(guān)節(jié))，腰椎2例，髂骨2例，上頜骨1例，下頜骨2例，肩胛骨2例，股骨1例?；颊吆喜⒌奶弁幢憩F(xiàn)程度不同，或伴有活動(dòng)受限或被動(dòng)體位，參考疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)患者進(jìn)行疼痛評(píng)分，分級(jí)為0分0級(jí)、1～3分Ⅰ級(jí)、4～6分Ⅱ級(jí)、7～10分Ⅲ級(jí)，患者VAS評(píng)分為(6.31±1.95)分，其中Ⅰ級(jí)1例、Ⅱ級(jí)5例、Ⅲ級(jí)10例?；颊哳A(yù)計(jì)生存時(shí)間均>3個(gè)月。

1.2 治療設(shè)備與方法

1.2.1 治療設(shè)備

粒子植入治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)由北京航空航天大學(xué)提供；125I放射性粒子為天津賽德生物制藥有限公司生產(chǎn)，活度為0.8 mCi，大小為0.8 mm×4.5 mm(直徑×長(zhǎng)度)，物理半衰期為60.2 d，射線能量為27.4 KeV；18G巴德公司生產(chǎn)植入針；其他粒子植入及放射防護(hù)有關(guān)的手術(shù)設(shè)備及器械。

1.2.2 治療方法

依據(jù)腫瘤放射性粒子治療臨床應(yīng)用規(guī)范[1]，未經(jīng)放射治療者腫瘤靶區(qū)劑量D90為120～160 Gy，術(shù)前均行CT掃描，通過(guò)TPS計(jì)算病灶所需的總活度及粒子數(shù)量并予以訂購(gòu)粒子。應(yīng)用TPS進(jìn)行術(shù)前計(jì)劃包括：臨床靶體積(CTV)勾畫，計(jì)劃靶體積(PTV)勾畫，同時(shí)對(duì)腫瘤臨近危險(xiǎn)器官進(jìn)行勾畫并加以保護(hù)，其中脊柱腫瘤距離脊髓>1 cm。

術(shù)前對(duì)患者充分評(píng)估并簽署知情同意書，術(shù)前半小時(shí)用止血、止疼、止咳等藥物。手術(shù)采用局部麻醉，患者采取合適體位行CT掃描手術(shù)部位，根據(jù)掃描所示手術(shù)部位及術(shù)前計(jì)劃進(jìn)行準(zhǔn)確定位，根據(jù)術(shù)中掃描實(shí)際情況選擇穿刺針進(jìn)針點(diǎn)及進(jìn)針角度，在CT引導(dǎo)下準(zhǔn)確進(jìn)針，保持針間距為1 cm，穿刺至針尖到達(dá)預(yù)定靶點(diǎn)，重復(fù)CT掃描，確保穿刺針達(dá)到準(zhǔn)確無(wú)誤的位置后間隔0.8～1.0 cm植入125I粒子，逐個(gè)掃描層面或多層同時(shí)植入完成。

術(shù)后即刻CT掃描，后進(jìn)行質(zhì)量驗(yàn)證，D90低于處方劑量者均立即補(bǔ)種粒子。術(shù)后根據(jù)情況應(yīng)用抗感染及止血等藥物對(duì)癥治療3 d，臨床密切觀察術(shù)后相關(guān)情況并予以準(zhǔn)確記錄，同時(shí)注意預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生并積極處置。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 患者疼痛緩解情況

術(shù)后3個(gè)月參考VAS評(píng)分法進(jìn)行疼痛評(píng)分和分級(jí)，記錄每一位患者疼痛緩解情況。根據(jù)疼痛消失或分級(jí)下降2級(jí)、疼痛分級(jí)下降1級(jí)、疼痛分級(jí)無(wú)下降甚或上升分為顯效、有效和無(wú)效。緩解率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.1 調(diào)查對(duì)象 選取在廣東省3家精神病?？漆t(yī)院門診隨訪的295例穩(wěn)定期精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～59歲；符合ICD-10精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)藥物治療后精神癥狀得到控制；小學(xué)及以上文化程度，能正常交流；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并智力障礙或嚴(yán)重軀體疾病者。

1.3.2 局部骨轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)表現(xiàn)

植入粒子后3個(gè)月，行CT掃描檢查并測(cè)量腫瘤病變大小。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：局部控制(LC)，表現(xiàn)為病變穩(wěn)定或縮小、邊緣出現(xiàn)硬化；無(wú)變化(NC)，表現(xiàn)為病變未見(jiàn)明顯擴(kuò)大；進(jìn)展(PD)，表現(xiàn)為病變范圍進(jìn)一步擴(kuò)大、骨質(zhì)破壞明顯進(jìn)展[2]。

1.3.3 術(shù)后患者生存情況

臨床隨訪截止時(shí)間點(diǎn)為2020年1月，統(tǒng)計(jì)患者中位生存時(shí)間及6、12和24個(gè)月生存率。

1.3.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

記錄全身及局部不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

表1 125I粒子植入術(shù)對(duì)不同疼痛分級(jí)療效比較 例

2.2 局部骨轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)表現(xiàn)

16例骨轉(zhuǎn)移瘤患者均順利完成粒子植入，植入粒子數(shù)15～78粒。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查CT結(jié)果顯示，19個(gè)病灶中LC 15個(gè)、NC 2個(gè)、PD 2個(gè)，局部病灶控制率為78.95%(15/19)。

2.3 術(shù)后患者生存情況

截至2020年1月，16例患者中，死亡13例、失訪1例、存活2例，中位生存時(shí)間為8.59個(gè)月，6、12和24個(gè)月生存率分別為54%、25%和17%(圖1)。

圖1 粒子植入術(shù)后患者生存曲線

2.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

本組患者術(shù)后不良反應(yīng)有手術(shù)穿刺部位可見(jiàn)少許出血及輕微疼痛感，1～2 d內(nèi)均得到明顯緩解，余術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

隨著腫瘤患者臨床綜合治療新技術(shù)新手段的不斷出現(xiàn)及治療可選方案的豐富及完善，患者的生存期得到相應(yīng)的延長(zhǎng)，而發(fā)生遠(yuǎn)處擴(kuò)散的概率亦增加，也即引起更高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率[3]。疼痛是骨轉(zhuǎn)移瘤患者最常見(jiàn)的癥狀之一，主要表現(xiàn)為局部疼痛和壓痛。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起骨痛的主要原因有：大量增殖的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨膜受到牽拉、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、骨髓水腫使骨髓腔內(nèi)壓力升高以及破骨細(xì)胞大量增殖造成骨骼破壞等[4-5]；此外，腫瘤細(xì)胞分泌的一些疼痛遞質(zhì)(包括前列腺素、乳酸和腫瘤壞死因子等)導(dǎo)致疼痛[6]。

目前治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致疼痛的方法主要有外科手術(shù)治療、介入微創(chuàng)治療、雙膦酸鹽類治療、外照射治療、放射性同位素治療、三階梯止痛藥物的應(yīng)用以及聯(lián)合應(yīng)用化療等。手術(shù)主要為了是減輕患者的疼痛癥狀，同時(shí)預(yù)防病理性骨折的發(fā)生，有利于進(jìn)一步的綜合治療，提高患者帶瘤生存質(zhì)量。經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)等微創(chuàng)技術(shù)治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是有效的治療方案，但骨水泥術(shù)中出現(xiàn)滲漏等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)仍不可避免，可能會(huì)造成患者截癱情況發(fā)生；雙磷酸鹽藥物抑制骨破壞，減輕疼痛，但不能殺死腫瘤細(xì)胞，臨床治療作用有限；骨轉(zhuǎn)移姑息性放射治療具有止痛迅速及不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，但不適合用于出現(xiàn)全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的患者，外放射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床適應(yīng)證包括有疼痛癥狀、有發(fā)生病理性骨折潛在可能以及有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥所導(dǎo)致的壓迫或損傷外周神經(jīng)所致疼痛等[7-8]，但是如果外放射治療效果差或治療失敗，患者也失去了臨床其它治療方法干預(yù)的機(jī)會(huì)，可能只有依賴止疼藥物來(lái)減輕疼痛；89Sr等放射性核素內(nèi)照射治療具有緩解疼痛及直接治療骨轉(zhuǎn)移瘤作用，對(duì)成骨性病變治療效果好，但對(duì)溶骨性病變或體積較大的瘤體治療作用有限；三階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用需根據(jù)每位患者實(shí)際病情進(jìn)行藥物類型及劑量的個(gè)體化調(diào)整，可是由于患者實(shí)際情況不能充分用藥且患者依從性不佳等情況，極大影響治療效果，況且其毒副作用也大；化學(xué)治療方案因治療周期較長(zhǎng)、且不良反應(yīng)仍較明顯，不僅對(duì)患者自身體質(zhì)有較大影響，還對(duì)絕大部分骨轉(zhuǎn)移病灶治療效果差。放射性粒子植入治療可有效治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致癌性疼痛。余春林等[9]報(bào)道，應(yīng)用放射性125I粒子植入手術(shù)治療52例骨轉(zhuǎn)移瘤患者所致疼痛，疼痛緩解明顯，取得了滿意的臨床效果，特別指出對(duì)溶骨性病變所致疼痛緩解更為明顯。125I粒子止痛機(jī)制目前尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：125I粒子可近距離連續(xù)不斷發(fā)出射線，從而可以不間斷殺滅惡性組織細(xì)胞致使病變體積縮小，進(jìn)而減輕病變組織的表面張力或者對(duì)病變臨近神經(jīng)與臨近器官的壓迫；癌細(xì)胞被抑制殺死后使腫瘤釋放的致痛因子減少或終止，如5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等；病變自身或其旁血管微血栓的形成或纖維化，使致痛因子通透受阻從而降低或阻止致痛作用的發(fā)揮[10-11]。本研究術(shù)后3個(gè)月初步療效評(píng)估顯示疼痛緩解總有效率為93.75%，其中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)疼痛緩解率達(dá)100%，評(píng)分較高的Ⅲ級(jí)疼痛緩解率也達(dá)到了90.0%，在緩解患者疼痛程度方面獲得了非常滿意的療效。2017年陳海麗等[12]報(bào)道的125I粒子治療骨轉(zhuǎn)移瘤的完全或部分疼痛緩解率為90.62%，本研究結(jié)果與之基本一致。本研究中患者植入125I放射性粒子術(shù)后，疼痛評(píng)分顯著下降，疼痛分級(jí)下降，生活質(zhì)量也得到了一定改善和提高，取得了滿意的臨床效果。

125I粒子影像引導(dǎo)下經(jīng)皮植入術(shù)微創(chuàng)治療方法是把放射性同位素在各種影像引導(dǎo)下精確植入到惡性腫瘤內(nèi)部或瘤周，利用核素可連續(xù)不間斷地發(fā)出射線及釋放能量進(jìn)而獲得殺傷腫瘤組織細(xì)胞的效果。125I粒子治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的機(jī)制在于殺傷甚或殺死腫瘤組織細(xì)胞，同時(shí)增加膠原蛋白物質(zhì)的合成，產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì)成分，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，溶骨病變產(chǎn)生再鈣化一般在2～3個(gè)月達(dá)高峰[13]。125I放射性粒子應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移瘤的原理及優(yōu)勢(shì)有：物理特性半衰期為60 d，平均光子能量約為28 KeV，組織穿透距離1.7 cm，半價(jià)層0.025，可連續(xù)不間斷地發(fā)出低能量的X射線和γ射線，其中γ射線作用于DNA單鏈或雙鏈，通過(guò)直接電離作用使其斷裂從而破壞腫瘤細(xì)胞的增殖，另外發(fā)出的X射線產(chǎn)生間接電離輻射效應(yīng)形成不穩(wěn)定的氧自由基進(jìn)而殺滅瘤體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，并且可以起到抑制那些短增殖周期的腫瘤細(xì)胞以及生長(zhǎng)快速的惡性腫瘤組織細(xì)胞的增殖效果，使γ射線破壞腫瘤細(xì)胞增殖的效果得到進(jìn)一步的補(bǔ)充,使再增殖的細(xì)胞顯著減少，連續(xù)不間斷低劑量輻射也使乏氧細(xì)胞發(fā)生再氧化，進(jìn)而增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性；同時(shí)由于連續(xù)不間斷低劑量持續(xù)輻射可有效抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而使輻射效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞達(dá)到最大程度的損傷破壞，放射性125I粒子在治療過(guò)程中發(fā)出的X和γ射線可連續(xù)不間斷地長(zhǎng)期持續(xù)有效作用達(dá)4～5個(gè)半衰期的時(shí)長(zhǎng)，正由于在這么長(zhǎng)期的持續(xù)有效治療下，確?？勺畲笙薅鹊貧[瘤細(xì)胞，最終收到最有效的臨床治療效果。另外粒子放射性半徑有限，超出一定范圍后輻射劑量迅速下降，也對(duì)鄰近的器官組織予以很好的保護(hù)，正常組織受到輻射損傷等并發(fā)癥的概率也明顯下降。同時(shí)由于術(shù)前行TPS計(jì)劃及術(shù)后驗(yàn)證，使得輻射劑量及定位范圍相對(duì)更加準(zhǔn)確，療效也會(huì)明顯提高。本研究在粒子植入術(shù)后3個(gè)月復(fù)查CT，結(jié)果顯示，19個(gè)病灶中15個(gè)病灶均有不同程度縮小、穩(wěn)定和好轉(zhuǎn)，有部分病灶出現(xiàn)邊緣硬化征像，局部病灶控制率為78.95%(15/19)；2個(gè)病灶無(wú)進(jìn)展、表現(xiàn)穩(wěn)定,腫瘤病灶大都得到了較好控制；2個(gè)病灶出現(xiàn)進(jìn)展，考慮可能是靶區(qū)勾畫不全、輻射劑量不夠的原因，也可能與腫瘤的生物學(xué)行為相關(guān)，還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療中晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者臨床效果肯定，患者疼痛癥狀緩解明顯，起效早且快，不良反應(yīng)少，同時(shí)該治療方法簡(jiǎn)便易行、安全性高，腫瘤局部控制率好。但本研究樣本量較小，且未設(shè)立對(duì)照組，在以后的研究中可考慮與其它治療方法作對(duì)照，另外評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也可考慮引入PET/CT或SPECT/CT影像綜合考慮病灶治療前后代謝活性的變化，以期更好地體現(xiàn)本治療方法的優(yōu)越性。