王志劍，申 維，趙 勇，廖云華，曹新添，張學學，張達穎，魏建梅

(南昌大學第一附屬醫(yī)院疼痛科，南昌 330006)

糖尿病性周圍神經(jīng)痛(DPNP)是指由糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經(jīng)病理性疼痛[1]。DPNP作為神經(jīng)病理性疼痛和慢性疼痛的代表性疾患，可對患者生理和心理健康均可造成嚴重危害，極度降低生活質(zhì)量，帶來巨大心身痛苦。目前，DPNP的發(fā)病機制錯綜復雜且尚未完全明確，仍屬于臨床治療難度較大的疾病，且該患病人群以中老年人為主，機體接受藥物等治療的耐受性較差，對用藥安全性及有效性的要求也更高。因此，探尋治療DPNP效果更可靠、副作用更小的藥物和方案具有重要的現(xiàn)實需求和積極意義。

普瑞巴林屬于鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，已被推薦為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥之一[2]，但在臨床治療DPNP方面仍有相當部分療效不滿意者。青藤堿治療神經(jīng)病理性疼痛的效用已為現(xiàn)代醫(yī)學研究所發(fā)現(xiàn)[3-4]，將其作為臨床聯(lián)合治療用藥的研究亦逐漸增多。本研究旨在觀察青藤堿聯(lián)合普瑞巴林治療DPNP的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：1)符合糖尿病的診斷；2)存在肢體疼痛(燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏等)或感覺異常(肢體麻木、發(fā)涼、蟻行感等)等臨床癥狀；3)疼痛或感覺異常位于明確的神經(jīng)解剖范圍；4)神經(jīng)系統(tǒng)查體或神經(jīng)傳導速度測定證實存在周圍神經(jīng)病變；5)排除其它導致周圍神經(jīng)病理性疼痛的原因，如感染性、中毒性等。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準，患者及家屬已簽署知情同意書。

排除標準:1)心、肺、肝及腎功能不全者；2)相關(guān)藥物過敏史；3)合并急性感染；4)認知功能障礙者；5)妊娠期和哺乳期患者。

選取南昌大學第一附屬醫(yī)院疼痛科2018年6月至2020年1月診治的DPNP患者40例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，每組各20例。2組的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

2組均實施控制血糖的基礎治療。1)試驗組給予普瑞巴林膠囊(商品名:樂瑞卡，生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：AG2705、DT1490)，第1天口服75 mg·次-1,1 次·d-1，第2-3天口服75 mg·次-1，2 次·d-1，第4天口服150 mg·次-1，2 次·d-1，之后按此用量連續(xù)服用8周；青藤堿(商品名:正清風痛寧，生產(chǎn)廠家：湖南正清制藥集團股份有限公司，生產(chǎn)批號:1911114、2002105)，第1天口服60 mg·次-1,1 次·d-1，第2-3天口服60 mg·次-1，2 次·d-1，第4天口服120 mg·次-1，2 次·d-1，之后按此用量維持服用8周。2)對照組給予單純普瑞巴林治療，用法用量同試驗組。

1.3 觀察項目及療效評定

疼痛評估：于治療前及治療后第1、2、4、8周采用視覺模擬評分法(VAS)評估各組患者疼痛程度，0分為無疼痛，10分為最劇烈的疼痛。療效評價:治療后VAS評分降低80%以上為顯效，表示臨床癥狀顯著改善或消失；VAS評分降低20%～80%為有效，表示臨床癥狀改善；VAS評分降低20%以下或評分上升為無效，表示臨床癥狀無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。同時，對2組治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應進行臨床觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后VAS評分比較

與治療前比較，2組治療1、2、4、8周后VAS評分均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組隨著用藥時間延長，VAS評分更趨下降。試驗組和對照組治療前VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但試驗組治療后各時間點VAS評分均明顯低于同時間點對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后VAS評分比較 分

2.2 2組療效比較

試驗組治療4、8周后有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 例

2.3 2組藥物不良反應發(fā)生情況比較

2組患者用藥后的不良反應主要有頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐及周圍性水腫，程度均較輕，經(jīng)處理后逐漸緩解。2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組藥物不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

DPNP的臨床治療主要參照神經(jīng)病理性疼痛的治療原則進行，一般以藥物作為基礎治療手段[5]?？傮w而言，DPNP目前的治療方案中仍缺乏特效持久的鎮(zhèn)痛治療藥物，其主要困難在于DPNP的發(fā)生機制尚未完全明確。

有關(guān)DPNP的發(fā)生機制存在幾種學說：1)長期的高血糖或其他血糖異常狀態(tài)及代謝紊亂引起神經(jīng)血管性缺血缺氧和氧化應激、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，進而導致外周和中樞神經(jīng)損傷、敏化，以及軀體感覺纖維及初級感覺神經(jīng)元的自發(fā)性放電；2)DPNP的發(fā)生、發(fā)展與全身慢性炎性反應密切相關(guān)，更是與周圍神經(jīng)局部免疫功能失常、細胞因子信號轉(zhuǎn)導軸異常有直接關(guān)聯(lián)[6-7]；3)中醫(yī)認為DPNP屬于“血痹”“痹證”范疇，多為血氣運行受損，肢體經(jīng)脈失養(yǎng)所致[8]。

普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)類似物，能作用于腦和脊髓神經(jīng)元突觸前膜的電壓門控鈣離子通道的α2-δ亞基，抑制突觸前膜的鈣離子內(nèi)流，減少鈣離子依賴性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸、P物質(zhì)、去甲腎上腺素等)的釋放，降低突觸后興奮性，抑制受損外周神經(jīng)的異常放電活動，從而發(fā)揮緩解DPNP的作用。

中醫(yī)認為青風藤有活血化瘀、通絡止痛的功效，而青藤堿是青風藤的主要活性成分?，F(xiàn)代醫(yī)學研究[9-12]則表明青藤堿可通過調(diào)節(jié)相關(guān)受體、離子通道的轉(zhuǎn)錄水平或生物活性的方式發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥和減輕疼痛作用，如抑制P2X3受體的表達和激活，緩解機體痛覺過敏；阻滯酸敏感離子通道和L型鈣通道，降低與疼痛相關(guān)信號神經(jīng)元的興奮性；調(diào)制紋狀體單胺類釋放，阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，從而減輕疼痛反應；激活核因子E2相關(guān)因子2(Nfr2)，抑制炎癥和氧化應激反應。還有研究[13]提示青藤堿可增強加巴噴丁或鹽酸川芎嗪對周圍神經(jīng)或中樞神經(jīng)病變性疼痛模型的療效，且不會產(chǎn)生耐受性或其他明顯的副作用。因此，筆者認為青藤堿在神經(jīng)病理性疼痛的臨床治療中的應用具有中、西醫(yī)兩方面的理論依據(jù)，可能通過上述學說機制發(fā)揮治療DPNP的作用。

本研究結(jié)果顯示，2組治療1、2、4、8周后VAS評分較各自治療前均有明顯下降，提示青藤堿聯(lián)合普瑞巴林和單純普瑞巴林治療均可減輕DPNP患者疼痛強度；但試驗組治療后各時間點VAS評分均明顯低于對照組，且計算試驗組治療4、8周后的有效率顯著高于對照組，提示青藤堿聯(lián)合普瑞巴林較單純普瑞巴林更能有效治療DPNP。此外，試驗組隨著用藥時間延長，VAS評分更趨下降，有效率更趨增加，說明青藤堿聯(lián)合普瑞巴林用藥療程越長效果越顯著。

2組部分病例出現(xiàn)頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐和周圍性水腫的不良反應，結(jié)合文獻[14-15]分析考慮其產(chǎn)生原因主要與普瑞巴林的藥物作用有關(guān)。這些反應的癥狀都比較輕微，且多出現(xiàn)在治療前期，在繼續(xù)用藥過程中可自行逐漸緩解，必要時亦可給予對癥處理。

2組治療過程中無嚴重不良反應發(fā)生，尿常規(guī)、血常規(guī)和肝腎功能的各項指標穩(wěn)定，尤其試驗組在聯(lián)合使用青藤堿的情況下未見明顯副作用的增加，說明藥物的安全性總體較好，這與部分關(guān)于青藤堿的安全性研究[15-16]結(jié)果一致。

需要說明的是：1)本研究樣本量相對較少，結(jié)果的準確性還需大樣本的多中心隨訪研究的驗證；2)本研究僅觀察了青藤堿和普瑞巴林治療DPNP患者8周內(nèi)的情況，而8周后是否要維持用藥、維持用藥8周以上的安全性、能否減藥或停藥、如何減藥或停藥等問題仍需進一步研究。