呂虹

浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠 浙江 新昌 312500

引言

對于制藥企業(yè)來說，需要從原輔料的采購、貯存、發(fā)放以及使用來進(jìn)行分析，全過程建立嚴(yán)格的管理制度，確保原輔料符合生產(chǎn)所需要求。對于固體制劑藥品生產(chǎn)過程來說，個別原輔料投料前需進(jìn)行粉碎和過篩處理等前處理的步驟，在處理之后容易出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，原輔料在稱量、配料等操作過程中，也需要保證其和生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境相一致，同時在相關(guān)法規(guī)中對物料的備料區(qū)域做出了規(guī)定，因此根據(jù)法規(guī)要求對固體制劑的物料備料區(qū)的布置做了進(jìn)一步的研究和分析[1]。

1 物料類型

在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中規(guī)定，生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）、生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品對廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備具有不同的要求。

因此生產(chǎn)此類特殊性質(zhì)藥品時，所用到的高活性物料、高致敏性物料、高毒性物料，如需經(jīng)過粉碎、過篩、混合、造粒、壓片等一系列操作時，會產(chǎn)生一定的粉塵，對操作人員的身體健康產(chǎn)生一定的危害。為了防止及預(yù)防對人本身的健康影響外，更要做好同其他產(chǎn)品的污染和交叉污染風(fēng)險，通過廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備以及個人著裝防護(hù)，做好有利的預(yù)防措施，例如從前端物料的備料開始，進(jìn)行合理化設(shè)計，做到萬無一失[2]。

2 備料區(qū)

對于備料區(qū)來說，需要包含多個方面的區(qū)域，比如除塵、清包、預(yù)處理、稱量、存放、發(fā)料等區(qū)域范圍，備料區(qū)又被稱之為預(yù)處理區(qū)域、稱量中心、中心稱量室、物料準(zhǔn)備中心以及備料中心等。

針對備料區(qū)域的布置，固體制劑的物料備料區(qū)當(dāng)中包含兩種情況，分為生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的物料備料區(qū)域和倉庫內(nèi)部的備料區(qū)域，一般國外和合資制藥企業(yè)的備料區(qū)域大多安排在倉庫當(dāng)中，國內(nèi)的大部分制藥企業(yè)則將備料安排布置在生產(chǎn)區(qū)域當(dāng)中；但是國內(nèi)的一些新辦企業(yè)和制劑的生產(chǎn)車間以及廠房的改造當(dāng)中，也有將備料區(qū)布置在倉庫的部分，如果備料區(qū)域位于生產(chǎn)區(qū)域當(dāng)中時，可以實現(xiàn)和生產(chǎn)區(qū)域共用一部分的區(qū)域或者設(shè)備，比如更衣室、容器和工具的清洗間、干燥室和存放間等；如果備料區(qū)域設(shè)置在倉庫區(qū)域中的話，需要對倉庫進(jìn)行單獨(dú)設(shè)置更衣室、容器和工具的清洗室、干燥室和存放間。

倉庫內(nèi)部備料區(qū)域布置的時候，倉庫人員可以根據(jù)自身接收到的對應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量來實現(xiàn)對原料輔料的粉碎過篩等相關(guān)預(yù)處理，基于工藝處方的基礎(chǔ)上實現(xiàn)配料和復(fù)核，將預(yù)處理合格之后的備料移交到生產(chǎn)車間內(nèi)部，車間的領(lǐng)料和材料員對備料進(jìn)行審核無誤之后，實現(xiàn)物料的投放。在這個過程當(dāng)中，需要層層把關(guān)，以免造成差錯。對于稱量和配料都需要在倉庫內(nèi)部進(jìn)行時，生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不會存在多余的原料和輔料，從而生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生的混雜現(xiàn)象就會最大限度地避免，如圖1所示。

圖1 備料區(qū)倉庫設(shè)置參考圖

倉庫向生產(chǎn)車間發(fā)送原輔料時，需要進(jìn)行外包裝的清理保持貨物凈化處理之后進(jìn)入到備料中心區(qū)域存放。經(jīng)過打粉過篩之后的物料，則經(jīng)過稱量配料后放置。生產(chǎn)車間的領(lǐng)料人員需進(jìn)行復(fù)核操作，如果發(fā)現(xiàn)存在差錯或者質(zhì)量問題，需進(jìn)行退回操作處理[3]。

3 物料備料區(qū)設(shè)置方式

備料區(qū)域布置在生產(chǎn)區(qū)域中，對于備料區(qū)域的設(shè)置一般可以分為多個方法來實現(xiàn)；其一，生產(chǎn)車間需要根據(jù)生產(chǎn)的工藝方向來進(jìn)行原輔料的領(lǐng)取操作，經(jīng)過預(yù)處理之后可以實現(xiàn)物料的直接投放。在此種方式下，對于批量固定的要求是不符合的，因為每一次所產(chǎn)生的原料輔料的消耗程度都有所不同，批量不固定就不能按照藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)來實現(xiàn)物料的標(biāo)準(zhǔn)投放。

對于生產(chǎn)車間來說，借助于工藝的方向來進(jìn)行倉庫原輔料的領(lǐng)取，區(qū)別于領(lǐng)用量要比處方量多，預(yù)處理之后根據(jù)其工藝處方的配料來進(jìn)行操作，其剩余少量的原輔料需要存放于車間的臨時暫存間。此種方式具備一定的缺點，在每次領(lǐng)料的時候需要增加的物料量是難以確定，與相關(guān)的“應(yīng)按消耗定額限額發(fā)料”的規(guī)定要求也不符合。倉庫在對原輔料進(jìn)行預(yù)處理的過程中產(chǎn)生的損耗以及庫存情況是不能做到完全的掌握。與此同時，配料之后的剩余物料部分需要留存在車間當(dāng)中，在生產(chǎn)區(qū)域的混雜性就會增加。

當(dāng)生產(chǎn)車間向倉庫領(lǐng)用大批量原料輔料時，需要根據(jù)實際產(chǎn)生的生產(chǎn)指令來進(jìn)行預(yù)處理，根據(jù)其工藝的處方配料，需要等到原輔料都用完，才可向倉庫進(jìn)行原輔料的領(lǐng)取。此種方式下，原輔料的大批領(lǐng)入，對于原輔料在預(yù)處理過程當(dāng)中產(chǎn)生的損耗和實際的庫存狀況無法得到科學(xué)的掌握，并且車間進(jìn)行大批量原輔料的領(lǐng)取，造成混淆、差錯和污染率方面都會得到提升。如在倉庫進(jìn)行配料，混淆、差錯等方面可以有效減少。但是此種方式，如果原料輔料進(jìn)行粉碎，且輔料具有比較容易結(jié)塊的特點，倉庫則需要具備對應(yīng)的凈化設(shè)施。在整體的過程當(dāng)中多一次進(jìn)出庫操作，對于原輔料可能產(chǎn)生的污染風(fēng)險就會增加。同樣針對其勞動時間和無用功也會相應(yīng)增加[4]。

4 固體制劑廠房的設(shè)計分析

4.1 設(shè)計原理

基于上述條件，對于藥廠的固體制劑設(shè)計布置來說，需要應(yīng)用于產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)廠房設(shè)計部分，在前瞻性方面比較突出。進(jìn)行模塊化的設(shè)計，其一可以有效規(guī)避其質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險，每一個企業(yè)都具備多個品種的生產(chǎn)批文，進(jìn)行模塊化的設(shè)計之后可以對每一個固體制劑生產(chǎn)的實際工序所需要應(yīng)用到的產(chǎn)品種類進(jìn)行控制，一個車間可以實現(xiàn)多個品種的生產(chǎn)，以此來有效降低生產(chǎn)造成的混淆和差錯現(xiàn)象。其二，具備較好的柔韌性。對于藥廠的廠房來說，可以根據(jù)市場的實際需求來進(jìn)行模塊化的生產(chǎn)安排，其工藝如果出現(xiàn)了復(fù)雜且試劑類型較多的現(xiàn)象時，可以啟動多個模塊來同時生產(chǎn)操作，以此來實現(xiàn)對車間所產(chǎn)生的消耗現(xiàn)象進(jìn)行合理的科學(xué)化控制監(jiān)督。針對片劑、顆粒劑、膠囊劑這三個劑型的產(chǎn)量相對較小的時候，對其模塊設(shè)計建設(shè)的過程當(dāng)中，可以將其建設(shè)到同一模塊當(dāng)中，在分裝的部分進(jìn)行差異化區(qū)分，以此實現(xiàn)車間設(shè)計布局的柔性。其三，需要具有適應(yīng)良好企業(yè)發(fā)展的需求，在一般情況下，企業(yè)對于廠房的使用期間市場情況和狀態(tài)千差萬別，因此需要根據(jù)市場的情況來進(jìn)行生產(chǎn)線的優(yōu)化改造，此種模塊化的設(shè)計對于改造提供了有利條件，有利于降低改造的成本。

對于固體制劑的車間來說，需要根據(jù)生產(chǎn)的工序和實際情況進(jìn)行設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)，相對于常規(guī)的固體制劑車間建造來說其投資相對較大，實際的生產(chǎn)過程當(dāng)中需要有效的規(guī)避質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險，增強(qiáng)其生產(chǎn)的柔性，以此來為改造建設(shè)優(yōu)化提供出必要的空間。

4.2 設(shè)計布置要求

在設(shè)計要求的方面，需要根據(jù)現(xiàn)階段我國的新版GMP要求來進(jìn)行設(shè)計和布置，在固體制劑的車間布置設(shè)計的時候需要保持一個干凈整潔的生產(chǎn)環(huán)境，對于實際的運(yùn)輸過程也不能產(chǎn)生污染現(xiàn)象。在同一的生產(chǎn)廠房內(nèi)以及相鄰廠房所作出的生產(chǎn)操作需要達(dá)到互不妨礙的狀態(tài)。在生產(chǎn)區(qū)域和存儲區(qū)域以及潔凈區(qū)域的設(shè)備都需要具備完善且適應(yīng)的面基和空間，以此來最大限度地避免出現(xiàn)交叉感染的現(xiàn)象。對于總體布局設(shè)計的合理性需要進(jìn)行確保，對應(yīng)的輔助區(qū)域設(shè)備也需要做到完整完善。潔凈室內(nèi)的表面需要保證其完整、光滑且無縫隙，對于設(shè)計過程當(dāng)中需要對不易清潔的部位進(jìn)行全面的考慮[5]。

4.3 布局

在總體布局方面，需滿足一般制藥廠房基本條件，在不同的制藥企業(yè)其生產(chǎn)的藥物不盡相同，因此需根據(jù)藥物本身的一些特點實現(xiàn)對廠房的改進(jìn)和優(yōu)化。制藥廠的生產(chǎn)種類豐富，需要利用多個廠房來實現(xiàn)對制藥藥物的存放需求，根據(jù)其前期的生產(chǎn)制劑來進(jìn)行廠房區(qū)域的有害性區(qū)分和分離，以此來避免產(chǎn)生廠房區(qū)域之間的相互影響。針對同一個區(qū)域當(dāng)中可以對廠房進(jìn)行區(qū)域的設(shè)置，對于生產(chǎn)工藝階段來說需要進(jìn)行人流和物流緩沖區(qū)域的設(shè)置，減輕藥物固體制劑的生產(chǎn)壓力和增加藥物生產(chǎn)的容錯率。

現(xiàn)階段的固體制劑生產(chǎn)一般都利用批量生產(chǎn)的方式，實現(xiàn)對所有藥物制備，隨之而來的兩個問題便是物料重、粉塵大，在進(jìn)行物料原料的搬運(yùn)過程當(dāng)中，粉塵很容易被人們吸入，影響了員工自身的安全健康，因此對于物料區(qū)域的布置的時候需要采取行之有效的措施來進(jìn)行設(shè)計，比如對于藥品的生產(chǎn)可以利用連線生產(chǎn)模式來對藥品原料的暴露程度進(jìn)行有效減少，使得物料的投放和運(yùn)輸都處于相對封閉安全的狀態(tài)當(dāng)中。

在具體布局方面，固體制劑如果存在有毒有害的物料，在選址的時候需要選在普通制劑車間的下風(fēng)向當(dāng)中，且需要保持1m到2m的范圍，最好進(jìn)行設(shè)置獨(dú)立有害物料的制劑存放車間和生產(chǎn)車間、廠房、空氣凈化系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。除此之外，還需要杜絕固體制劑物料備料區(qū)域的粉塵被帶出車間，操作人員需要更換防護(hù)服之后進(jìn)入凈化室，對操作人員進(jìn)行消毒操作之后進(jìn)行生產(chǎn)。針對其他方面的布局設(shè)計來說，藥品自身的生產(chǎn)輔助布局也比較重要，包含來往物質(zhì)運(yùn)輸通道、氣流流通通道、有害氣體排放通道、物料和生產(chǎn)器械的存放間、清洗間、廢棄物處理間等。因此對于布局輔助設(shè)計的時候，需要對廠房總體布局和其輔助布局之間存在的關(guān)系進(jìn)行充分的考慮。在這個過程當(dāng)中需要避免對生產(chǎn)線造成影響，最大限度地確保輔助功能可以得到正常的發(fā)揮[6]。

5 結(jié)束語

綜上所述，現(xiàn)如今的制藥行業(yè)得到了飛速的發(fā)展和建設(shè)，對于生產(chǎn)來說，其種類多種多樣，部分企業(yè)的生產(chǎn)需要利用高活性、高致敏性、高毒性及高污染性物料來實現(xiàn)制作生產(chǎn)，因此部分的固體制劑存在一定的危險性，和人體接觸之后容易發(fā)生安全事故，因此對于固體制劑制備的過程當(dāng)中其制備車間的設(shè)計和物料備料區(qū)域的設(shè)計合理性屬于一個關(guān)鍵的部分，合理的布局和安全設(shè)施的完善，可以對整體的生產(chǎn)過程和員工的健康做出全面的保障，實現(xiàn)其經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。