陽晶，施鴻金，李寧，王劍松，陳立堅，左毅剛

1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科云南省泌尿外科研究所，昆明 650000；2 福建省福清市醫(yī)院檢驗科

骨外尤文肉瘤（Extraosseous Ewing’s sarcoma，EOES）在1969 年首次由TEFFT 進(jìn)行報道。原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）是一種表現(xiàn)為外胚層分化的原始神經(jīng)瘤。EOES 及PNET 曾被認(rèn)為是兩種獨立的腫瘤，但隨著免疫組織化學(xué)、分子病理學(xué)、顯微鏡技術(shù)等的發(fā)展，臨床醫(yī)師逐漸認(rèn)識到兩者的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞培養(yǎng)、超微結(jié)構(gòu)、治療及預(yù)后等有較多相似性，于是用尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚層腫瘤（Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor，ES/PNET）統(tǒng)一命名［1］。原發(fā)于腎臟ES/PNET 在臨床上極為罕見，有較高的侵襲性，臨床進(jìn)展迅速，早期即可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差。ES/PNET 患者大多臨床表現(xiàn)為腹痛、肉眼血尿等非特異性癥狀。因此，早發(fā)現(xiàn)、早明確診斷，及時進(jìn)行綜合治療，包括根治性手術(shù)結(jié)合輔助化療，必要時進(jìn)行放療，有助于改善患者預(yù)后。昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科于2018年1月收治了1 例罕見腎ES/PNET 患者，現(xiàn)對其臨床資料作回顧性分析，探討腎ES/PNET的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，男，55歲，2018年1月因“左腰部脹痛不適1周”入院，入院查體左側(cè)肋脊點、肋腰點有壓痛。2017年12月因“左腰部脹痛不適”于外院行核磁檢查后發(fā)現(xiàn)存在左腎占位。腎動脈計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃+增強(qiáng)+X 線計算機(jī)體層成像報告：左腎下極不規(guī)則腫物影，直徑約7 cm×5 cm×6 cm，左腎門區(qū)亦有不規(guī)則腫物，兩處腫物增強(qiáng)后均可見不均勻強(qiáng)化，左腎多發(fā)結(jié)石（見圖1）。核素腎圖可見患者左腎血流灌注差，分泌功能障礙，上尿路梗阻，腎小球率過濾（glomerular filtration rate，GFR）27.79 mL/min；右腎未見異常，GFR 67.7 mL/min，診斷為左腎及左腎門惡性腫瘤。完善相關(guān)檢查及準(zhǔn)備后，行“開放性左腎及左腎門腫物探查切除術(shù)”，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織位于左腎下極及左腎蒂周圍，與周圍組織粘連緊密，活動度極差，故轉(zhuǎn)行“根治性左腎切除術(shù)”，術(shù)中貼近腹主動脈及腔靜脈游離結(jié)扎左腎動脈及靜脈，完全游離左腎、腎周脂肪、腎門腫物及髂血管分叉以上左輸尿管。術(shù)中可見左腎下極6 cm×4.5 cm×6 cm包塊一個，包塊灰白質(zhì)細(xì)并局部壞死，左腎門處6 cm×4 cm×3 cm包塊一個，切面灰白灰紅，局部有出血及壞死，腎周脂肪未見腫大淋巴結(jié)。術(shù)后病理報告：左腎及左腎門惡性腫瘤，考慮EOES/PNET（見圖2）。免疫組化結(jié)果為：波形蛋白（Vim）（小灶）陽性、CD117陽性、細(xì)胞增殖指數(shù)Ki67 40%、CD56陽性、Syn陽性、CD99陽性，組織銀染陽性。結(jié)合腫瘤免疫組化檢查明確診斷為腎EOES/PNET。

圖1 本例患者的腎動脈CT檢查圖像

圖2 本例患者的左腎及左腎門惡性腫瘤組織切片HE染色結(jié)果

術(shù)后隨訪4 年，未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊邚?fù)查時CT圖像為左腎腫瘤切除術(shù)后改變，未見腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 討論

ES/PNET 是一組起源于神經(jīng)外胚層的小圓形細(xì)胞低分化惡性腫瘤。臨床診療過程中，ES/PNET極為罕見，僅占肉瘤的1%［2］。ES/PNET 通常發(fā)生在兒童及年輕人的軟組織和骨骼，極少發(fā)生在腎臟等實體器官［3-4］。該腫瘤生長迅速，侵襲性極強(qiáng)，早期易轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨和淋巴結(jié)，預(yù)后極差［3］。腎ES/PNET 常見于10～39 歲的年輕人，男性居多［5］；病變常為單側(cè)，腫瘤直徑在3.3～18 cm 之間，中位直徑13 cm［3，6］。

多數(shù)腎ES/PNET 患者因腰腹痛、血尿以及腎區(qū)包塊等癥狀就診。少數(shù)患者有發(fā)熱、腹脹、疲勞、排尿困難、睪丸疼痛或精索靜脈曲張等臨床表現(xiàn)。如果腫瘤累及下腔靜脈并延伸至心房，可能會出現(xiàn)頭暈和呼吸困難［2-3，6-7］。影像學(xué)上腫瘤缺乏特異性表現(xiàn)，CT 下表現(xiàn)為大而密度不均勻的軟組織團(tuán)塊，腫塊內(nèi)部有不同程度的壞死、囊變和出血，很少出現(xiàn)鈣化，部分病例可發(fā)現(xiàn)靜脈瘤栓［8］。增強(qiáng)CT 上，腫瘤呈輕中度結(jié)節(jié)狀或小葉狀不均勻強(qiáng)化，腫瘤邊緣模糊，有時可見假包膜或瘤內(nèi)不規(guī)則的隔膜樣結(jié)構(gòu)［2，5，9］。

由于腎ES/PNET 在臨床癥狀及影像學(xué)上缺乏特異性，該腫瘤的診斷依賴于病理組織的細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子病理學(xué)分析。大體可見腫瘤的邊界不清，呈灰白色實性切面，伴有出血、壞死和囊變［4］。顯微鏡下，腫瘤細(xì)胞排列成實片狀或小葉狀，可呈推擠狀或指狀侵犯腎實質(zhì)，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有特征性的原始小圓藍(lán)色細(xì)胞形態(tài)，但也有一些腫瘤細(xì)胞較大。腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比高，細(xì)胞核深染，呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)濃縮，核仁不明顯，核分裂象增多，部分病例細(xì)胞內(nèi)也會出現(xiàn)少量的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)［2，3，10］。由小圓細(xì)胞緊密排列形成的Homer-Wright 菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，是ES/PNET 相對特征性的病理表現(xiàn)［9-10］。CD-99（又稱MIC2）和FL1-1 是ES/PNET 最常見的免疫組織化學(xué)標(biāo)記，CD99 在90%的病例中呈彌漫性膜性陽性［3-4］。ES/PNET 腫瘤FLI-1陽性率達(dá)70%，特異性超過90%；S100和Vimentin陽性率為52%～70%；神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如NSE 和SYN 陽性率為48%～95%。極少病例出現(xiàn)異常的細(xì)胞角蛋白（CK）或肌間線蛋白染色［7］。值得注意的是，CD99在非神經(jīng)外胚層腫瘤如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤中均有表達(dá)，只是細(xì)胞質(zhì)染色較弱或呈局灶性染色［11］。FL1-1在內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞（包括T淋巴細(xì)胞）中也有表達(dá)，故FLI-1陽性時需與腫塊內(nèi)混雜的內(nèi)皮細(xì)胞或淋巴細(xì)胞淋巴瘤相鑒別［12］。組織分子病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)接近85%的ES/PNET患者存在特征性的t（11；22）（q24；q12）易位，導(dǎo)致22號染色體上的EWS基因與11號染色體上的FLI-1基因融合。由EWS/ FLI-1 融合基因編碼的癌蛋白在維持ES/PNET細(xì)胞的惡性表型中發(fā)揮重要作用［4，11-12］?？梢?，細(xì)胞形態(tài)學(xué)（Homer-Wright菊形團(tuán)）、免疫組織化學(xué)（CD99、FLI-1等）和分子病理學(xué)（EWS/FLI-1融合基因）構(gòu)成的診斷模式在腎ES/PNET的診斷中起著重要作用。在此基礎(chǔ)上，腎ES/PNET需與其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別，包括腎母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、增生性小圓細(xì)胞瘤、淋巴瘤、低分化腎細(xì)胞癌等［4］。

對于腎ES/PNET，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床上多采用手術(shù)切除、化療、放療相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除是主要治療方式，大多采取根治性腎切除術(shù)［2，6］。RISI 等［6］對116 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，行根治性腎切除術(shù)患者的2年生存率較未行手術(shù)患者明顯提高（80% vs.30%，P=0.017）。新輔助化療及輔助化療在腫瘤切除困難以及中晚期患者中運用較多。常用的化療藥物有長春新堿、放線菌素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷［2］。腎ES/PNET對化療的應(yīng)答率達(dá)66%，圍手術(shù)期接受化療的患者（包括新輔助或輔助化療）與單純行手術(shù)切除腫瘤的患者相比，術(shù)后12 月總生存率有所增加（93%vs.75%，P=0.092）［6］。放療在患者的挽救治療上有一定意義，例如手術(shù)后對陽性淋巴結(jié)的靶向治療、治療局部復(fù)發(fā)或殘余腫瘤等［3，4］。目前也有機(jī)構(gòu)研究胰島素樣生長因子受體抗體（IGFR-1）、CD99受體抗體和RNA 抑制技術(shù)等對ES/PNET 患者的治療意義以及針對GSTM4 蛋白的藥物在化療無反應(yīng)患者中的意義［4］。這些研究成果有望給患者帶來更佳的治療選擇。腎ES/PNET 預(yù)后極差，中位總生存率為26.5月，5年無病生存率僅為45%～55%［6］。MURUGAN 等［4］回顧分析23 例病例的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，67%的患者在就診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，積極治療后也有57%患者在治療后平均14 個月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。本文報道病例雖術(shù)前病灶已侵犯腎門，但得益于術(shù)中病灶切除完整，故術(shù)后未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但長期預(yù)后仍有待隨訪。

綜上所述，腎ES/PNET 是極為罕見的神經(jīng)外胚層惡性腫瘤，常沒有典型臨床特異性癥狀，細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子病理學(xué)聯(lián)合可明確診斷。腎ES/PNET 的治療以腫瘤切除為主，根據(jù)個體病情差異可結(jié)合放、化療對癥治療。