方金梅，趙于飛，龍騰飛，黃楊，方晶，吳愛(ài)林

作者單位：1中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)、安徽省腫瘤醫(yī)院放療科，安徽 合肥230031；

2中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院離子醫(yī)學(xué)中心（合肥離子醫(yī)學(xué)中心）放療科，安徽合肥230088

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，食管癌居全部腫瘤發(fā)病率的第七位，是癌性死亡的第六位［1］，而在中國(guó)食管癌發(fā)病率居第六位，病死率居第四位［2］。亞洲尤其是中國(guó)將繼續(xù)是食管癌負(fù)擔(dān)最重的地區(qū)［3］。對(duì)于局部晚期食管癌病人僅進(jìn)行根治手術(shù)切除，仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［4］。臨床醫(yī)生往往通過(guò)病人年齡、病理類(lèi)型、臨床分期、腫瘤組織學(xué)分級(jí)以及放化療療效等既往研究明確的因素對(duì)食管癌病人預(yù)后做出經(jīng)驗(yàn)性判斷，但這種方式不能直觀定量的利用這些獨(dú)立因素預(yù)測(cè)病人生存。目前基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的食管癌研究中，多數(shù)針對(duì)某一特定人群或者分期［5］等進(jìn)行分析，本研究利用SEER中2010年1月至2015年12月全面、可信的所有食管癌病人臨床資料以及隨訪數(shù)據(jù)，構(gòu)建預(yù)測(cè)食管癌病人1 年、3 年及5年生存率的列線圖，該方法可視化顯示各個(gè)獨(dú)立影響因素，查證各個(gè)臨床變量的預(yù)后價(jià)值［6］，提供更準(zhǔn)確的個(gè)體生存率預(yù)測(cè)，幫助臨床醫(yī)生快速地評(píng)估食管癌病人預(yù)后，制定個(gè)體化的監(jiān)測(cè)及隨訪方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過(guò)SEER*Stat 8.3.6 軟件，根據(jù)腫瘤原發(fā)部位標(biāo)記（primary site-labeled）：C150-C155，C158-C159。搜集SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中2010 年1 月至2015年12月的8 863例食管癌病人的相關(guān)資料。每個(gè)病人的資料包括：性別、年齡、種族、病理類(lèi)型、組織分級(jí)、腫瘤原發(fā)位置、美國(guó)癌癥聯(lián)合協(xié)會(huì)（AJCC）第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)、放化療信息以及生存信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診的原發(fā)性食管癌；②采用AJCC 第7 版分期系統(tǒng)對(duì)病例進(jìn)行分期；③隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多源性腫瘤；②尸檢獲取的和只有死亡報(bào)告的病例；③腫瘤分化程度及分期不完整；④30 d 內(nèi)死亡的病例。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最終共8 863 例病人納入本項(xiàng)研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為驗(yàn)證組（2 656 例）和列線圖建模組（6 207例）（分配比例是3∶7）。本研究納入的生存時(shí)間為總生存（overall survival，OS）時(shí)間。本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)布的公開(kāi)數(shù)據(jù)，所有病人已去除個(gè)人標(biāo)識(shí)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用建模組數(shù)據(jù)構(gòu)建列線圖，利用驗(yàn)證組的數(shù)據(jù)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較兩組病人臨床資料的差異；建模組用Kaplan-Meier 進(jìn)行單因素生存分析，用log-rank 檢驗(yàn)法評(píng)估生存率的差異；單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，確定影響食管癌病人生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用R 軟件3.1.2 版本中的“design”擴(kuò)展包，調(diào)用其中的“nomogram”函數(shù)，根據(jù)各個(gè)變量的回歸系數(shù)構(gòu)建食管癌1 年、3 年及5 年預(yù)測(cè)列線圖。列線圖的驗(yàn)證使用一致性指數(shù)（C-index）和校正曲線評(píng)估，C-index 用于反映預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性、列線圖以及每個(gè)因素的辨別能力，校準(zhǔn)曲線檢測(cè)兩組數(shù)據(jù)的一致性，對(duì)列線圖進(jìn)行校準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基本臨床病理資料所有病人中，7 094例（80.0%）為男性，1 769 例（20.0%）為女性。按照腫瘤發(fā)生的部位分為上、中、下3 段，好發(fā)于食管下1/3部位6 761例（76.3%），其次是食管中1/3為1 574例（17.8%）。食管癌好發(fā)年齡階段為60～70歲，故將年齡分層，本研究年齡≥60 歲占74.4%；按腫瘤細(xì)胞分化程度分成高、中、低以及未分化組，腫瘤組織中分化與低分化比例相近（42.5%比49.1%）。按照初診時(shí)有無(wú)轉(zhuǎn)移分為M0 和M1 組，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者少見(jiàn)（22.7%）。建模組和驗(yàn)證組之間所有特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。兩組病人的隨訪時(shí)間均為1～71 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14 個(gè)月。所有病人1 年、3 年及5 年OS 分別為54.8%、16.5%、3.4%。兩組病人累計(jì)生存率相似（P=0.157），見(jiàn)圖1。

表1 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)食管癌病人建模組及驗(yàn)證組病人的臨床病理特征/例（%）

圖1 建模組與驗(yàn)證組食管癌病人的生存曲線

2.2 食管癌病人危險(xiǎn)因素分析建模組在單因素分析中，除食管癌腫瘤位置（P=0.137），病人年齡、性別、種族、組織分級(jí)、病理類(lèi)型、AJCC 第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)、放療、化療均顯示與預(yù)后相關(guān)（P<0.001），見(jiàn)表2；將以上11 個(gè)因素進(jìn)一步納入多因素Cox回歸分析，將P>0.05作為剔除因素的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示除病理類(lèi)型（P=0.385），放療（P=0.568），其余9個(gè)因素均是影響食管癌病人生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并納入預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)表3。

表2 建模組食管癌病人總體生存相關(guān)預(yù)后因素的單因素分析

表3 建模組食管癌病人總體生存相關(guān)預(yù)后因素的多因素分析

2.3 Nomogram 的建立以及評(píng)價(jià)根據(jù)Cox 回歸分析中顯示的預(yù)后獨(dú)立影響因素，應(yīng)用R 軟件繪制食管癌病人1 年、3 年以及5 年OS 預(yù)測(cè)的列線圖（圖2），并用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。C-index 與1 越接近，則表示列線圖準(zhǔn)確度越高。C-index：建模組內(nèi)部驗(yàn)證為0.726（95%CI：0.718～0.734），驗(yàn)證組外部驗(yàn)證為0.723（95%CI：0.711～0.735），反映了該列線圖的良好辨別能力。通過(guò)繪制建模組和驗(yàn)證組的預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的校準(zhǔn)圖（圖3），顯示列線圖預(yù)測(cè)食管癌病人1 年、3 年及5 年OS 與實(shí)際觀測(cè)之間一致性良好。

圖2 食管癌病人的1年、3年以及5年總生存（OS）預(yù)測(cè)的列線圖

圖3 建模組與驗(yàn)證組食管癌病人的校準(zhǔn)圖：A、B、C分別為建模組Nomogram模型預(yù)測(cè)病人1年、3年、5年生存率的校準(zhǔn)圖；D、E、F為驗(yàn)證組Nomogram模型預(yù)測(cè)病人1年、3年、5年生存率的校準(zhǔn)圖

3 討論

食管癌病人的1 年、3 年及5 年生存率的預(yù)測(cè)對(duì)于每個(gè)病人的治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)及后期隨訪都具有很大價(jià)值。列線圖是一種較好的預(yù)后生存評(píng)價(jià)模型，它將影響病人生存的多種臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行整合，可視化顯示各種預(yù)測(cè)因素［7］。SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)收集了大量癌癥病人的臨床資料［8］，數(shù)據(jù)具有較高可信度。

本研究根據(jù)食管癌病人臨床特征及治療方案，構(gòu)建預(yù)測(cè)預(yù)后的模型。在單變量和多變量分析顯示年齡、性別、種族、組織分級(jí)、AJCC 第7 版T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)、化療均是食管癌病人的預(yù)后獨(dú)立影響因素（P<0.05）。（1）年齡和性別。單因素和多因素分析顯示年齡和性別均與預(yù)后顯著相關(guān)，全球評(píng)估發(fā)病率男性遠(yuǎn)高于女性，可能是由于男性更容易危險(xiǎn)因素暴露，包括吸煙和飲酒等。本研究發(fā)現(xiàn)年齡>69 歲的食管癌病人預(yù)后差，高齡男性預(yù)后則更差，這與Petrequin 等［9］研究結(jié)果類(lèi)似。究其原因，高齡病人合并癥多、手術(shù)方式以及放化療劑量等影響其療效［10］。（2）種族。各種族間食管癌預(yù)后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與各民族的不同的生活習(xí)慣和遺傳因素有一定的關(guān)系。（3）組織分級(jí)。本研究結(jié)果顯示腫瘤組織分化程度與預(yù)后密切相關(guān)，低分化及未分化病人預(yù)后更差。（4）TNM 分期。Dubecz 等［11］認(rèn)為腫瘤大小是食管癌的獨(dú)立預(yù)后因素，因?yàn)槠渑c腫瘤浸潤(rùn)深度及周?chē)馨徒Y(jié)情況具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)T1 病人反而較T2 預(yù)后更差（HR=0.890，95%CI：0.798～0.992），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為T(mén)1 病人多數(shù)進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，而T2 則以根治手術(shù)為主。本研究顯示浸潤(rùn)深度達(dá)漿膜層或者漿膜外時(shí)，病人存活時(shí)間明顯縮短，Rice 等［12］研究結(jié)果與此相似。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目可明顯改變食管癌病人的預(yù)后，數(shù)目越多，食管癌病人的預(yù)后越差［13］。當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，疾病分期晚，研究結(jié)果顯示病人生存率都遠(yuǎn)低于未轉(zhuǎn)移組；本研究M 分期僅分M0與M1 兩組，未將M1 按轉(zhuǎn)移器官部位及數(shù)量具體分組，Tang［5］等發(fā)現(xiàn)初診時(shí)轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量也是影響食管癌病人預(yù)后的重要因素，數(shù)量越多，預(yù)后越差。（5）手術(shù)治療。外科手術(shù)是目前公認(rèn)的有可能治愈食管癌的方法［14］，可以明顯改善病人的生存情況。本研究結(jié)果顯示與手術(shù)病人相比，未行手術(shù)治療者危險(xiǎn)系數(shù)較高（HR=0.306，95%CI：0.288～0.325），預(yù)后較差。（6）放化療。術(shù)前新輔助放化療或根治性同步放化療是食管癌重要的治療方法［15］，化療會(huì)減少腫瘤的發(fā)展，減慢腫瘤的增長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示與化療病人相比，未行化療的病人危險(xiǎn)系數(shù)較高（HR=1.204，95%CI：1.120～1.294），預(yù)后更差。

本研究構(gòu)建的列線圖將影響食管癌病人預(yù)后的預(yù)后因素均納入，并將每個(gè)因素對(duì)病人1 年、3 年及5 年預(yù)后生存的影響進(jìn)行可視化顯示，預(yù)后模型較為完善和系統(tǒng)。本研究通過(guò)對(duì)建模組和驗(yàn)證組數(shù)據(jù)分別進(jìn)行驗(yàn)證，所得列線圖C-index 分別為0.726和0.723，同時(shí)兩組校正曲線一致性良好，表明該列線圖對(duì)于預(yù)測(cè)食管癌病人1 年、3 年及5 年預(yù)后價(jià)值頗高。

但本研究仍存在幾點(diǎn)不足之處：首先，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)納入的人種主要為美洲白種人和黑種人，在種族結(jié)構(gòu)構(gòu)成上存在一定的偏倚。其次，放療作為食管鱗癌的重要治療手段，是可手術(shù)病人的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療、不可手術(shù)病人的唯一根治方法，可改善局部控制率和生存率［16］。中國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)鱗狀細(xì)胞癌占90%［17］，而SEER 收集病人腺癌偏多。本研究Cox回歸分析未顯示病理和放療情況對(duì)病人預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此所構(gòu)列線圖未納入以上因素，如果將國(guó)內(nèi)醫(yī)院食管癌病人數(shù)據(jù)庫(kù)和SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)合分析，這樣預(yù)測(cè)結(jié)果則更可信、適用。最后，本研究中納入的是所有食管癌病人，范圍過(guò)廣，而臨床多數(shù)就診者已處于中晚期，如可針對(duì)某一特定分期、治療或關(guān)注人群進(jìn)行更細(xì)致分析，則臨床實(shí)際指導(dǎo)價(jià)值更高。

目前通過(guò)對(duì)食管腫瘤行為學(xué)和臨床預(yù)后因素的研究增多，發(fā)現(xiàn)諸多被證實(shí)的預(yù)后因素未納入到食管癌的預(yù)后評(píng)價(jià)中，許多學(xué)者建議調(diào)整TNM 分期［18］，因此，未來(lái)重新調(diào)整食管癌預(yù)后評(píng)價(jià)體系不可避免。本研究盡可能多地納入影響食管癌病人生存的預(yù)后因素，構(gòu)建的食管癌病人生存風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)及判別能力良好，可幫助臨床醫(yī)生快速地預(yù)測(cè)食管癌病人個(gè)體預(yù)后，制定合理的監(jiān)測(cè)及隨訪方案。