韓 淋 張 凱 方 琪

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006

VM 是一種與偏頭痛相關(guān)的發(fā)作性前庭疾病，其反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近二十年關(guān)于VM 的研究快速發(fā)展，2012 年國(guó)際Barany 協(xié)會(huì)和國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)年確立了VM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，在2018年被納入第3 版國(guó)際頭痛疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-3）的附錄中［2］。于2018 年發(fā)布前庭性偏頭痛診治專家共識(shí)［3］，2019 年發(fā)布前庭性偏頭痛診療多學(xué)科專家共識(shí)［4］。雖然已發(fā)布VM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但該病無(wú)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)診斷，只能在排除其他疾病后診斷。

1 流行病學(xué)

VM 是發(fā)作性前庭綜合征的第二大常見(jiàn)病因。偏頭痛和眩暈的終生患病率分別為16%和7%，耦合的話同一個(gè)體中1%的人會(huì)同時(shí)出現(xiàn)偏頭痛和眩暈，但實(shí)際共病率為3.2%。VM終生患病率為0.98%，1 a患病率為0.89%。最新關(guān)于VM 人口學(xué)特征的多中心研究發(fā)現(xiàn)，與之前的報(bào)告相似，VM 以中年女性多見(jiàn)，43 歲以下的患者易出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛，而41 歲以上眩暈更嚴(yán)重，有家族史的患者發(fā)病年齡較?。?］。雖然VM患病率高，但目前診出率低，易誤診和漏診。

2 臨床表現(xiàn)

VM的診斷基于反復(fù)出現(xiàn)前庭癥狀、偏頭痛病史、眩暈與偏頭痛的時(shí)間關(guān)系及排除其他前庭疾?。?-2］。目前尚無(wú)病因?qū)W臨床體征或?qū)嶒?yàn)室檢查可明確其診斷。既往研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)偏頭痛早于眩暈數(shù)年，部分伴少數(shù)眩暈早于偏頭痛，極少數(shù)無(wú)頭痛。偏頭痛和眩暈的時(shí)間關(guān)系也會(huì)影響VM 的臨床表現(xiàn)，偏頭痛在眩暈反復(fù)發(fā)作后通常會(huì)消失或緩解，尤其是絕經(jīng)前后的女性，而每次發(fā)作伴隨偏頭痛的眩暈，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、發(fā)作更頻繁。VM發(fā)作的誘因與偏頭痛相同，包括應(yīng)激、疲勞、緊張、睡眠不足、月經(jīng)前后、某些食物刺激等［1］。VM可出現(xiàn)各種類型的前庭癥狀，包括自發(fā)性眩暈、位置性眩暈、視覺(jué)誘發(fā)性眩暈、頭部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的眩暈和頭部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的頭暈。其伴隨癥狀可有畏光、畏聲、視覺(jué)先兆，部分患者可出現(xiàn)耳蝸癥狀［2］。VM患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查一般正常，缺乏特異性定位體征，發(fā)作期可出現(xiàn)一過(guò)性陽(yáng)性體征，如位置性眼震、姿勢(shì)平衡障礙等。不同患者有不同表現(xiàn)形式，同一患者每次發(fā)作表現(xiàn)也可能不同。因此VM 極易與良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病混淆，VM急性發(fā)作期也可模仿前庭神經(jīng)炎，初次診斷存在一定困難，需相關(guān)輔助檢查及長(zhǎng)期隨訪明確診斷。

3 聽(tīng)力及前庭功能檢查

常用的聽(tīng)力及前庭功能檢查包括純音測(cè)聽(tīng)、溫度試驗(yàn)、視頻頭脈沖試驗(yàn)（video head impulse test,vHIT）、前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potential, VEMP）、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential, BAEP）、主觀視覺(jué)垂直（subjective visual vertical, SVV）檢查、視眼動(dòng)系統(tǒng)檢查等。VM 患者發(fā)作期和間歇期前庭功能檢查結(jié)果無(wú)特異性，不同研究結(jié)果間變異大，然而這些檢查在排除其他疾病方面是有意義的。

VM 患者可出現(xiàn)主觀聽(tīng)覺(jué)癥狀，如耳脹、耳鳴或聽(tīng)力下降，但聽(tīng)力測(cè)試通常是正常或表現(xiàn)為雙耳高頻聽(tīng)力下降，聽(tīng)力下降常進(jìn)展緩慢。CELEBISOY等［5］研究發(fā)現(xiàn)在415例VM患者中40.5%的患者在發(fā)作期有耳鳴，而行純音測(cè)聽(tīng)檢查只有10%患者有輕度聽(tīng)力損失。耳蝸底部基底膜上的毛細(xì)胞主要接受高音頻刺激，且靠近含有毛細(xì)血管的血管紋，根據(jù)三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)，痛覺(jué)刺激通過(guò)三叉神經(jīng)血管反射系統(tǒng)可以增加內(nèi)耳血管通透性，導(dǎo)致血漿蛋白滲出，影響血管紋周圍接受高頻刺激的毛細(xì)胞，這可能是VM 患者出現(xiàn)高頻聽(tīng)力下降的原因。既往研究表明10%～20%VM 患者溫度試驗(yàn)可有單側(cè)前庭功能減弱［6-7］，9%～11%的患者vHIT 提示單側(cè)半規(guī)管增益輕度降低［8］。這結(jié)果提示VM 前庭外周功能輕度受損。而最近一項(xiàng)功能性頭脈沖試驗(yàn)（functional head impulse test，fHIT）研究發(fā)現(xiàn)VM 患者在fHIT 中表現(xiàn)出較輕的損害，但當(dāng)需要整合前庭和視覺(jué)信息時(shí)，往往是更大的損害［9］。這種增大的損害可能是VM 患者視覺(jué)和前庭信號(hào)整合能力降低，即大腦皮質(zhì)多感覺(jué)整合功能受損，而不是由于視力降低或視動(dòng)刺激導(dǎo)致前庭眼反射功能減退。BAIER 等［10］對(duì)68 名VM 患者行VEMP 檢查，與健康對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)68%的VM 患者存在雙側(cè)VEMP 波幅降低。與之不同的是TAYLOR 等［11］研究發(fā)現(xiàn)在VM 和健康對(duì)照組中，VEMP 是對(duì)稱的，具有相似的波幅和潛伏期。VM 患者VEMP 研究結(jié)果差異可能與年齡、肌張力和性別有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)VM組BAEP I、III、V波峰潛伏期較偏頭痛組和對(duì)照組延長(zhǎng)，進(jìn)一步提示VM 患者存在腦干功能障礙［12］。目前關(guān)于VM患者SVV的研究結(jié)果也不一致，其對(duì)VM的診斷價(jià)值需進(jìn)一步研究。ASHISH 等［13］研究發(fā)現(xiàn)VM 患者發(fā)作間期的動(dòng)態(tài)SVV 值顯著高于正常受試者，靜態(tài)SVV 值與對(duì)照組無(wú)明顯差別。而LI 等［14］報(bào)道VM 患者直立位SVV 與正常對(duì)照組有差異，左、右傾斜45°時(shí)無(wú)明顯差異。根據(jù)這些研究結(jié)果，考慮SVV 異?？赡芘cVM 患者前庭小腦或高級(jí)皮質(zhì)中樞的持續(xù)性功能紊亂有關(guān)，VM 患者存在空間方向感覺(jué)整合異常。也可能與VM 患者前庭中樞代償有關(guān)，VM 患者在發(fā)作間期已實(shí)現(xiàn)靜態(tài)前庭代償，但尚未實(shí)現(xiàn)耳石通路異常的動(dòng)態(tài)代償。

一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)在VM 發(fā)作期可出現(xiàn)各種眼震，包括自發(fā)性眼震、凝視誘發(fā)性眼震、位置性眼震、振動(dòng)誘發(fā)性眼震、搖頭眼震、過(guò)度換氣誘發(fā)眼震等，其中位置性眼震發(fā)生率達(dá)18.5%，最常見(jiàn)的是下跳性眼震［15］。ELSHERIF 等［16］對(duì)25 名VM 患者行視眼動(dòng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)檢查，報(bào)告36%的患者有方波急跳，6%出現(xiàn)垂直自發(fā)性眼球震顫，92%VM 患者出現(xiàn)非陣發(fā)性位置性眼震，表現(xiàn)為水平（60%）、垂直（28%）和扭轉(zhuǎn)（4%），VM 患者視動(dòng)性眼震異常率也高于健康對(duì)照組［17］，提示VM 病變累及前庭外周和中樞。這可能是由于VM 患者異常的前庭中樞整合機(jī)制引起半規(guī)管信息傳遞紊亂，導(dǎo)致位置試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)各種方向的眼震，也可能是異常中樞速度儲(chǔ)存機(jī)制放大了兩側(cè)前庭張力間的不平衡從而出現(xiàn)眼震。

4 磁共振成像

既往多項(xiàng)研究表明反復(fù)發(fā)作頭痛和頭暈易引起患者顱腦結(jié)構(gòu)及功能改變。目前關(guān)于VM 患者顱腦結(jié)構(gòu)研究的影像學(xué)技術(shù)有基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel-based morphometry, VBM）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和內(nèi)耳磁共振水成像（magnetic resonance hydrography, MRH），分別用于觀察大腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積、神經(jīng)纖維束的走行以及耳蝸與3 個(gè)半規(guī)管的結(jié)構(gòu)。VM 的血氧水平依賴性功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）研究是近些年較熱門的一種腦功能研究方法，主要包括任務(wù)態(tài)fMRI 和靜息態(tài)fMRI，可分析全腦或局部腦區(qū)活動(dòng)強(qiáng)弱及不同腦區(qū)之間的功能連接?，F(xiàn)將相關(guān)研究文獻(xiàn)總結(jié)如下。見(jiàn)表1。

表1 前庭性偏頭痛磁共振影像學(xué)研究結(jié)果Table 1 Results of magnetic resonance imaging studies on vestibular migraine

（續(xù)表）

5 基于磁共振成像的VM發(fā)病機(jī)制討論

目前關(guān)于VM 的病理生理機(jī)制尚不清楚，提出的各種機(jī)制也是基于對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)。偏頭痛可能為其始動(dòng)因素，其發(fā)病可能具有基因易感性，三

叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活后相關(guān)遞質(zhì)水平改變及中樞信號(hào)的異常整合參與了VM 的形成，這些因素間相互作用，但主導(dǎo)因素尚未確定。

聽(tīng)力及前庭功能檢查提示VM 患者前庭外周功能損害較輕，而這些損害可能是前庭中樞參與控制或代償?shù)慕Y(jié)果。磁共振成像研究進(jìn)一步證實(shí)了VM患者存在廣泛的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和功能腦區(qū)的激活與失活?；屹|(zhì)體積變化可能是中樞的自我適應(yīng)［18］，不同研究發(fā)現(xiàn)VM 患者同一區(qū)域，如顳中回、額葉、扣帶回、枕區(qū)灰質(zhì)體積可有增加或減少，這可能與患者病程、用藥史、精神狀態(tài)等有關(guān)。關(guān)于VM 病程、發(fā)作頻率及頭痛嚴(yán)重程度對(duì)灰質(zhì)體積的影響，不同研究結(jié)果也不同。因此，是灰質(zhì)體積的存在使患者更易出現(xiàn)前庭癥狀或偏頭痛，還是反復(fù)發(fā)作頭暈頭痛導(dǎo)致灰質(zhì)體積累積變化，這方面尚不清楚。內(nèi)耳釓造影磁共振成像發(fā)現(xiàn)VM 患者發(fā)作時(shí)可有內(nèi)耳膜迷路積水，提示VM 可能繼發(fā)內(nèi)耳損害或合并梅尼埃病［32］，但樣本量小無(wú)對(duì)照組，其診斷價(jià)值還需探討。RUSSO 等［33］研究提示VM 患者無(wú)結(jié)構(gòu)連接上的變化。綜上，BOLD-fMRI 或許能解釋VM 的發(fā)病機(jī)制——多感覺(jué)整合異常。

LEONG 等［34］通過(guò)光遺傳學(xué)刺激大鼠的前庭神經(jīng)內(nèi)側(cè)核，fMRI 顯示雙側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及其相關(guān)的丘腦核團(tuán)（聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、軀體感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)）、高級(jí)皮質(zhì)（扣帶回、后島回、顳頂聯(lián)合）和海馬區(qū)激活，可見(jiàn)中央前庭通路廣泛分布，與丘腦多個(gè)核團(tuán)聯(lián)系，參與各種感覺(jué)的輸入。前庭神經(jīng)核也與其他腦干結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系，如臂旁核、中縫核和藍(lán)斑，共同調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)-血管反射和疼痛通路的敏感性。丘腦是將各種感覺(jué)信息從腦干傳遞到皮質(zhì)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它還參與多感覺(jué)整合和皮質(zhì)興奮性控制。大腦皮質(zhì)前庭網(wǎng)絡(luò)主要負(fù)責(zé)多感覺(jué)整合、空間感知、平衡控制、情緒認(rèn)知調(diào)控等，目前關(guān)于前庭皮質(zhì)的區(qū)域還在探索中，F(xiàn)RANK等［35］提出人類前庭皮質(zhì)的關(guān)鍵區(qū)域是頂島前庭皮質(zhì)（parieto-insular vestibular cortex，PIVC）和島后葉皮質(zhì)（posterior insular cortex, PIC），PIVC參與前庭和軀體感覺(jué)信息的整合，PIC 參與視覺(jué)信息處理。這兩個(gè)區(qū)域在處理前庭刺激時(shí)作用相似，但視覺(jué)處理過(guò)程中PIVC 被抑制，PIC 被激活。在皮質(zhì)下，PIVC 和PIC 均與丘腦外側(cè)核和基底節(jié)（主要是殼核）相連。顳葉也參與前庭信息處理和聽(tīng)覺(jué)等多感覺(jué)整合，主要是顳上回和顳中回。前庭相關(guān)額葉區(qū)參與運(yùn)動(dòng)控制、空間整合等，這些腦區(qū)共同完成前庭刺激、疼痛、視覺(jué)、本體覺(jué)等信號(hào)通路的整合與調(diào)制。當(dāng)VM 患者腦干或丘腦功能障礙時(shí)，會(huì)產(chǎn)生傷害性信息影響前庭信號(hào)的傳入，異常腦部感覺(jué)引起多部位感覺(jué)整合功能失調(diào)從而引起前庭癥狀或伴隨偏頭痛。研究發(fā)現(xiàn)丘腦活躍程度與VM 患者偏頭痛發(fā)作頻率正相關(guān)［22］，進(jìn)一步表明腦干前庭神經(jīng)核、三叉神經(jīng)傷害性刺激傳入結(jié)構(gòu)與VM 病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)VM發(fā)作時(shí)前庭-丘腦-皮質(zhì)通路被激活，而視覺(jué)通路被抑制［24，31］，這可能是由于前庭通路參與視覺(jué)信息的整合，降低視覺(jué)興奮性。BEDNARCZUK 等［36］也證實(shí)了VM 患者視覺(jué)-前庭皮質(zhì)的相互抑制作用，當(dāng)接受視覺(jué)刺激時(shí)，VM 患者前庭閾值升高。復(fù)雜的前庭通路可能也參與聽(tīng)覺(jué)、痛覺(jué)通路的調(diào)制，主要表現(xiàn)為抑制作用，所以這也就解釋了VM 發(fā)作時(shí)患者可能出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)過(guò)敏、眩暈出現(xiàn)后頭痛程度減輕。ELSHERIF 等［16］還發(fā)現(xiàn)VM 患者枕葉代謝與陣發(fā)性位置性眼震有關(guān)，而枕葉主要處理視覺(jué)信息，因此也可能是前庭通路作用的結(jié)果，中樞信號(hào)整合異常引起半規(guī)管信息傳遞紊亂。與平衡相關(guān)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)由小腦控制，所以VM 發(fā)作時(shí)前庭-小腦通路也會(huì)被激活［31］，行前庭康復(fù)訓(xùn)練后，小腦激活程度增加［25］涉及的發(fā)病機(jī)制可能是前庭小腦的功能性代償。

6 總結(jié)與展望

VM 患者的臨床表現(xiàn)和體征具有異質(zhì)性，其聽(tīng)力和前庭外周功能受損較輕，而中樞前庭控制與代償區(qū)域可有結(jié)構(gòu)與功能上的變化，其前庭-丘腦-皮質(zhì)功能障礙使大腦異常敏化，導(dǎo)致多模式感覺(jué)整合與處理失調(diào)。未來(lái)需要更大的樣本量來(lái)驗(yàn)證這一說(shuō)法，可使用基于任務(wù)態(tài)的功能磁共振成像來(lái)確定與多感覺(jué)整合相關(guān)的大腦區(qū)域，還需縱向研究來(lái)探索大腦異常演變的動(dòng)力學(xué)。目前關(guān)于VM 的病理生理機(jī)制仍不清楚，在生物學(xué)標(biāo)志物和基因組學(xué)方面也還需要大量基礎(chǔ)和臨床研究。以指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好地治療及管理VM患者，改善其生活質(zhì)量。