洪小栩

國(guó)家藥典委員會(huì)

1 一次性使用系統(tǒng)的應(yīng)用和發(fā)展

一次性使用系統(tǒng)（single use system，SUS）是一種工藝設(shè)備解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)系統(tǒng)或單元操作，用于單次或一個(gè)階段性制藥生產(chǎn)活動(dòng)。一次性使用技 術(shù)（single use technology，SUT），也稱為可拋棄型技術(shù)（disposable technology），“一次性使用”顧名思義，就是一次性使用后即丟棄[1]。一次性使用產(chǎn)品一般是由塑料制成，包括聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚醚砜、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、醋酸纖維、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等材質(zhì)[2]。

一次性使用技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用可追溯到20世紀(jì)40年代，采用增塑聚氯乙烯袋替代玻璃和橡膠制品，用于血液收集。20世紀(jì)80年代，塑料外殼囊式過濾器的誕生和應(yīng)用成為重要的標(biāo)志性起點(diǎn)。繼而將囊式過濾器、管路和一次性塑料袋預(yù)先進(jìn)行組裝，經(jīng)輻照滅菌，制備成一次性無菌處理系統(tǒng)，用于藥品生產(chǎn)的除菌工藝。1972年，Knazek等研制出第一套中空纖維膜生物反應(yīng)器，用于細(xì)胞培養(yǎng)，成為SUS在生物制藥領(lǐng)域應(yīng)用的重要里程碑[3]。

隨著制藥工藝設(shè)備的快速發(fā)展，一次性使用技術(shù)的日趨成熟，SUS在制藥領(lǐng)域，特別是在疫苗、基因工程產(chǎn)品、單克隆抗體等生物藥制造得到越來越廣泛的應(yīng)用。為滿足藥品生產(chǎn)的需求，各種SUS也應(yīng)運(yùn)而生，用于藥品制造的各個(gè)工藝環(huán)節(jié)，成為制藥生產(chǎn)設(shè)備的又一可選方案[2]。比如，在細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵、培養(yǎng)基制備、病毒滅活、濃縮純化、除菌過濾、緩沖液制備、制藥配液、中間品儲(chǔ)運(yùn)轉(zhuǎn)移、工藝過程中的取樣、制劑配制、成品灌裝、凍融等生產(chǎn)工藝（表1）。

表1 SUS的種類以及在生物制藥生產(chǎn)工藝中的應(yīng)用

2 SUS的特點(diǎn)

SUS 作為一種新興的技術(shù)和制藥設(shè)備，與傳統(tǒng)的不銹鋼設(shè)備相比，具有以下特點(diǎn)（表2）。

表2 一次性生物反應(yīng)器與傳統(tǒng)不銹鋼生物反應(yīng)器特點(diǎn)比對(duì)

續(xù)表

①設(shè)施占地小、配套設(shè)備要求少。對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地的要求顯著減少，省去大量的制藥用水、公用設(shè)施和化學(xué)試劑的使用，建設(shè)周期短，投入成本少。②污染風(fēng)險(xiǎn)低、防止交叉污染。全套系統(tǒng)采用γ射線滅菌，系統(tǒng)保持密閉，提高了生產(chǎn)過程的無菌保障水平；用后即棄，減少了產(chǎn)品批間交叉污

染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。③無需在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），減少了大量的設(shè)備管路清洗和滅菌驗(yàn)證，大幅降低生產(chǎn)能耗。④操作簡(jiǎn)便，節(jié)省工序。即開即用，減少安裝操作，避免設(shè)備端口暴露，降低了工藝過程中引入外源污染的風(fēng)險(xiǎn)。⑤產(chǎn)品、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)換靈活。⑥減少固定設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝、調(diào)整、驗(yàn)證的投入，大大縮短藥品研發(fā)周期，加快藥品上市進(jìn)度[4]。

3 SUS的適用性

盡管SUS作為制藥設(shè)備具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但與傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備相比，仍存在一定短板。

①由于SUS規(guī)模和自動(dòng)化程度所限，不能滿足大規(guī)模生產(chǎn)要求。②SUS可能對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、表達(dá)及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，需要進(jìn)行適用性評(píng)估。③SUS以塑料材質(zhì)為主，其物理強(qiáng)度不夠，存在因連接設(shè)計(jì)不合理而發(fā)生泄漏、完整性不合格等風(fēng)險(xiǎn)。④SUS組件系統(tǒng)無法進(jìn)行完整性測(cè)試，在使用前評(píng)估難度較大，更大程度依賴工藝驗(yàn)證，給生產(chǎn)使用帶來很大程度風(fēng)險(xiǎn)。⑤不同供應(yīng)商SUS尚不能互換和可替代，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)供應(yīng)商的過度依賴，在監(jiān)管政策法規(guī)不明確的情況下，供應(yīng)商生產(chǎn)工藝一旦變更，可能會(huì)影響到藥品生產(chǎn)企業(yè)的正常生產(chǎn)。

因此，在藥品研發(fā)設(shè)計(jì)中，應(yīng)對(duì)使用的SUS組件或SUS系統(tǒng)的適用性進(jìn)行全方面系統(tǒng)的評(píng)估，包括SUS可行性、商業(yè)可接受性、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、工藝風(fēng)險(xiǎn)、工藝控制策略、執(zhí)行戰(zhàn)略以及產(chǎn)品供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)等問題[5]。

4 SUS的控制要求

SUS不同于傳統(tǒng)的不銹鋼或玻璃材質(zhì)設(shè)備，在應(yīng)用方面應(yīng)考慮以下因素。

4.1 SUS的設(shè)計(jì)考慮

合理的SUS設(shè)計(jì)是保證在其制藥工藝中安全、穩(wěn)定和有效運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)，需要結(jié)合生產(chǎn)使用材料、組件、系統(tǒng)配置、系統(tǒng)功能、制藥工藝廠房設(shè)計(jì)布局等綜合考量。

作為生產(chǎn)設(shè)備，美國(guó)FDA 211.65（a）cGMP中規(guī)定，與藥物成份、中間產(chǎn)物或者藥品與設(shè)備表面不得具有反應(yīng)性、添加性和吸附性，對(duì)藥物的安全性、一致性、濃度、質(zhì)量或純度的影響不得超出監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)的范圍[6]。歐洲藥品管理局GMP規(guī)定，生產(chǎn)設(shè)備不能對(duì)產(chǎn)品有任何危害，接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備不得具有反應(yīng)性、添加性和吸附性，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量并產(chǎn)生危害[7]。我國(guó)GMP（2010年修訂版）第七十四條規(guī)定，生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。

4.2 SUS 工藝相容性

SUS工藝相容性評(píng)估涉及使用材料的安全性，貫穿SUS應(yīng)用的全生命周期，包括化學(xué)兼容性、生物相容性、動(dòng)物成份、可提取物和可浸出物、非特異性吸附以及擦拭溶劑的滲透性等。

對(duì)SUS相容性評(píng)估，在國(guó)際上，尚無針對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的評(píng)價(jià)技術(shù)要求，主要還是參照藥品生產(chǎn)以及與藥品直接接觸包裝材料的相關(guān)技術(shù)（表3）。

表3 SUS相容性研究相關(guān)技術(shù)文件

相容性評(píng)估中，最為關(guān)注的是可提取物和可浸出物評(píng)估。2018年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑使用與藥品直接接觸包裝材料開展可提取物和可浸出物評(píng)估提供了指導(dǎo)[8]。

4.3 物理特性

主要測(cè)試堅(jiān)固性和系統(tǒng)完整性（材質(zhì)厚度、光滑度、柔韌性和延展度等）、材料強(qiáng)度、耐穿刺性以及組件和系統(tǒng)的完整性。

①微生物控制。如果采用輻照滅菌方法，應(yīng)具備耐受輻照的特性。②時(shí)間。主要考慮與中間品、原液或成品接觸的時(shí)間，是一過性流過還是較長(zhǎng)時(shí)間貯存。同時(shí)結(jié)合使用工藝，考慮緩沖液制備、制劑混合配制、貯存轉(zhuǎn)移等工藝處理時(shí)間。③體積。結(jié)合生產(chǎn)工藝和規(guī)模，考慮滯留體積等。④溫度。生產(chǎn)工藝處理溫度，包括使用前處理，采取相應(yīng)的滅菌方式，是否耐受高溫高壓或者γ輻射處理等。⑤耐受pH變化范圍。⑥阻隔特性。水蒸氣、氧氣、二氧化碳以及氮?dú)獾膿p失，以及阻隔特性受溫度影響而發(fā)生變化情況。⑦壓力。結(jié)合生產(chǎn)工藝使用環(huán)節(jié)，采用加壓的方式，評(píng)估設(shè)備組件或設(shè)備系統(tǒng)對(duì)壓力的耐受程度。⑧顆粒物。材質(zhì)本身顆粒物或工藝處理過程中可能導(dǎo)致顆粒物脫落的情況。⑨除菌過濾。應(yīng)明確工藝使用階段，預(yù)過濾、除菌過濾器的選擇。驗(yàn)證除菌過濾器的效能，評(píng)估溶液的生物負(fù)載等因素。

4.4 廠房與設(shè)備設(shè)施

4.4.1 運(yùn)行要求

應(yīng)考慮組裝連接、工藝連接、工藝斷開、取樣的有關(guān)要求，包括取樣點(diǎn)、取樣量、取樣頻率以及取樣代表性等問題。

4.4.2 供應(yīng)商能力評(píng)估

制造能力包括制造工藝技術(shù)水平及人員要求、制造所需設(shè)備滿足要求、關(guān)鍵設(shè)備工藝參數(shù)的驗(yàn)證和嚴(yán)格控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和質(zhì)量控制能力、供應(yīng)商對(duì)SUS生產(chǎn)用材料上游供應(yīng)商的選擇和適用性評(píng)估。

4.5 生產(chǎn)過程控制

4.5.1 原材料控制

生產(chǎn)工藝的控制，原材料的質(zhì)量直接影響到最終SUS的質(zhì)量，是保證SUS質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，也關(guān)系到生產(chǎn)制劑的工藝穩(wěn)定和安全。原材料控制是SUS質(zhì)量的基礎(chǔ)。由于SUS系統(tǒng)不斷高度集成，結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，其原材料的界定也是靈活的，比如硅膠管、硅膠袋、囊式過濾器等，既可以作為獨(dú)立的一次性使用產(chǎn)品，也可以作為SUS系統(tǒng)的原料組件。對(duì)SUS原材料控制關(guān)注的重點(diǎn)是原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)性和穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品批間一致；原材料的供應(yīng)能夠滿足SUS生產(chǎn)的持續(xù)性；與上游供應(yīng)商確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性；在生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝參數(shù)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)中可能引入的風(fēng)險(xiǎn)，并建立相應(yīng)的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和限度指標(biāo)。

4.5.2 生產(chǎn)工藝過程控制

中間品（原料、中間產(chǎn)品以及成品的）工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)建立在全面驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，建立生產(chǎn)操作規(guī)范，確保執(zhí)行確定的工藝參數(shù)。

4.5.3 質(zhì)量控制

SUS質(zhì)量控制包括物理測(cè)試、功能性測(cè)試、生物測(cè)試、化學(xué)測(cè)試、法規(guī)檢測(cè)要求、滅菌/消毒測(cè)試等[1]。

5 風(fēng)險(xiǎn)管控的幾點(diǎn)考慮

隨著SUS在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，SUS從簡(jiǎn)到繁，與工藝產(chǎn)品接觸時(shí)間由短到長(zhǎng)。SUS使用初期，供應(yīng)商均是以一次性耗材提供給藥品生產(chǎn)企業(yè)。目前，絕大部分SUS都是由供應(yīng)商進(jìn)行組裝，滅菌處理后提供給藥品生產(chǎn)企業(yè)直接使用。SUS從供應(yīng)商到藥品生產(chǎn)企業(yè)過程中，存貯、運(yùn)輸所處的環(huán)境非常復(fù)雜。這些不確定性因素?zé)o疑增大了SUS使用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于我國(guó)SUS在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用還需從以下幾個(gè)方面加以完善。

5.1 健全完善技術(shù)法規(guī)

與傳統(tǒng)制藥設(shè)備相比，SUS在研發(fā)設(shè)計(jì)、適用性研究、驗(yàn)證確認(rèn)、制備過程控制、產(chǎn)品質(zhì)量控制、包裝儲(chǔ)運(yùn)、使用操作等方面的風(fēng)險(xiǎn)管控和技術(shù)要求不盡相同。在適用現(xiàn)有技術(shù)法規(guī)上存在針對(duì)性不強(qiáng)、系統(tǒng)性不夠、覆蓋面不全、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一、日常監(jiān)管不到位、技術(shù)應(yīng)用審批管理不明確等問題。在一定程度上，給SUS安全使用帶來一定影響。

歐美等制藥發(fā)達(dá)國(guó)家日益重視SUS技術(shù)規(guī)范和風(fēng)險(xiǎn)管控。美國(guó)藥典委員會(huì)（USP）、美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）、美國(guó)方法材料協(xié)會(huì)（ASTM）、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）、生物制品論壇工作組（BPOG）等機(jī)構(gòu)相繼頒布了相關(guān)技術(shù)指南，旨在指導(dǎo)行業(yè)規(guī)范SUS的實(shí)際應(yīng)用，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)在SUS質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管控方面達(dá)成共識(shí)。2014年，美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)發(fā)布了《第66號(hào)技術(shù)報(bào)告：一次性使用系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用》（Technical Report No.66: Application of Single-Use Systems in Pharmaceutical Manufacturing）。這是迄今為止，國(guó)際上對(duì)SUS在制藥領(lǐng)域應(yīng)用較為全面和系統(tǒng)的行業(yè)技術(shù)規(guī)范性文件。

目前，我國(guó)尚未出臺(tái)專門針對(duì)SUS應(yīng)用的技術(shù)法規(guī)文件，一定程度影響SUS的應(yīng)用和管理。由于SUS的特殊性，生產(chǎn)全過程、供應(yīng)全鏈條、全生命周期系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管控是保障SUS質(zhì)量和使用安全的基礎(chǔ)和前提。目前，SUS更多地應(yīng)用在注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)制劑的制造，如疫苗、單克隆抗體等產(chǎn)品，其安全性更不容小覷。因此，建立完善的SUS技術(shù)法規(guī)和可靠的檢測(cè)方法，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管控和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為構(gòu)建SUS全過程、可追溯的監(jiān)管體系提供技術(shù)遵循，保證SUS應(yīng)用和管理在既定的軌道上運(yùn)行，SUS的發(fā)展方可行穩(wěn)致遠(yuǎn)。

5.2 加強(qiáng)供應(yīng)商管理

SUS供應(yīng)商的管理對(duì)保證藥品的安全至關(guān)重要。由于生產(chǎn)使用的SUS都需要更換，SUS組件的組裝、調(diào)試、使用前的滅菌處理、單元部件和系統(tǒng)的整體測(cè)試都是由供應(yīng)商完成，因此SUS質(zhì)量可靠與否主要取決于供應(yīng)商的質(zhì)量保障體系。供應(yīng)商的生產(chǎn)管理能力、風(fēng)險(xiǎn)防控措施、質(zhì)量保障措施、制備工藝是否符合既定標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品質(zhì)量的合規(guī)性和一致性等都將影響到制藥生產(chǎn)的質(zhì)量。

藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估和審計(jì)一般是在設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、安裝、調(diào)試階段，而SUS供應(yīng)商一旦被選用，將伴隨著產(chǎn)品的全生命周期，這是與傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商管理有所不同的。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將SUS供應(yīng)商納入其管理體系中，延伸管控，實(shí)施全過程管理，確保SUS供應(yīng)商按照既定的生產(chǎn)工藝、執(zhí)行驗(yàn)證的工藝參數(shù)，實(shí)施有效的過程管控，確保質(zhì)量檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，才能最大程度降低SUS使用風(fēng)險(xiǎn)。藥品監(jiān)管部門對(duì)SUS供應(yīng)商以及其研發(fā)和生產(chǎn)相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，包括原料配方、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、中間控制、 質(zhì)量檢測(cè)、功能性相關(guān)測(cè)試、包裝材料、包裝方式以及運(yùn)輸和保存溫度等均應(yīng)實(shí)施備案管理。而且對(duì)供應(yīng)商的管理還應(yīng)延伸至SUS供應(yīng)商的原料供應(yīng)商，做到全程可追溯，實(shí)施全過程管理。

5.3 嚴(yán)格控制產(chǎn)品的穩(wěn)定性

由于SUS形式多樣，有些組件相對(duì)復(fù)雜，保證SUS的穩(wěn)定性和批間一致性，減少批間差異，面臨巨大挑戰(zhàn)。這也是應(yīng)用SUS必須面對(duì)的問題。

SUS穩(wěn)定性包括生產(chǎn)原料來源、制備工藝、質(zhì)量穩(wěn)定性、性能穩(wěn)定性、功能穩(wěn)定性、感應(yīng)元件的可靠性以及供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性等。藥品生產(chǎn)企業(yè)和SUS供應(yīng)商應(yīng)就保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和穩(wěn)定性，建立行之有效的質(zhì)量控制管理體系。

供應(yīng)商應(yīng)保證SUS生產(chǎn)用原料及配方組成的穩(wěn)定性，確保生產(chǎn)加工工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程中的控制和監(jiān)測(cè)，包括生產(chǎn)用設(shè)施、使用設(shè)備、制備工藝都應(yīng)建立在充分驗(yàn)證和確認(rèn)的基礎(chǔ)上，建立相應(yīng)的技術(shù)參數(shù)，關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)應(yīng)建立可靠的監(jiān)控措施，確保制備工藝達(dá)到預(yù)期效果，且不得引入內(nèi)源性和外源性風(fēng)險(xiǎn)，保證各步工藝都在可控的范圍內(nèi)，并符合既定標(biāo)準(zhǔn)。

供應(yīng)商基于檢測(cè)數(shù)據(jù)分析和實(shí)際應(yīng)用反饋信息，進(jìn)一步嚴(yán)格檢測(cè)限度范圍，比如生物相容性、可提取物/可浸出物、純度、氣阻隔性、無菌以及產(chǎn)品的密封性和包裝完整性等，最大程度降低批間差異。同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注SUS功能性指標(biāo)的一致性和穩(wěn)定性，比如用于細(xì)胞培養(yǎng)的生物反應(yīng)器、微載體、細(xì)胞培養(yǎng)袋等，應(yīng)確保不同批次的SUS對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響在可接受范圍內(nèi)。

5.4 加強(qiáng)無菌工藝保障

絕大部分一次性無菌產(chǎn)品采用γ射線輻照滅菌。由于SUS主要以塑料為材質(zhì)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、材質(zhì)不同、形狀各異，因此滅菌工藝的評(píng)估、滅菌工藝驗(yàn)證、滅菌后的評(píng)估、相關(guān)工藝參數(shù)的確定對(duì)滅菌工藝保障尤為重要[9]。

影響滅菌工藝因素包括滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)載、微生物的種類、產(chǎn)品的材質(zhì)、數(shù)量、尺寸、形狀以及SUS系統(tǒng)的復(fù)雜程度等。

輻照劑量的確定應(yīng)考慮到組件材質(zhì)對(duì)γ射線照射的最大耐受性。經(jīng)輻照處理后，還應(yīng)對(duì)相容性、化學(xué)兼容性、細(xì)菌內(nèi)毒素、生物負(fù)載、抑菌劑效力以及因材質(zhì)變化造成使用壽命的影響等因素進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。此外，用于細(xì)胞培養(yǎng)SUS，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響也是評(píng)估的重點(diǎn)。

目前我國(guó)尚未頒布針對(duì)SUS的輻照滅菌技術(shù)規(guī)范，在執(zhí)行中，主要參考ISO 11137《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-輻照》關(guān)于輻照滅菌的有關(guān)規(guī)定。γ輻照劑量確定參照ISO 11137-2《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-輻照（第二部分：滅菌劑量的確定）》進(jìn)行驗(yàn)證，采用的γ輻照劑量通常為25～40kGy。輻照滅菌尤其關(guān)注滅菌前，系統(tǒng)微生物負(fù)載應(yīng)不超過驗(yàn)證限度；滅菌后應(yīng)對(duì)滅菌效果進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌不合格的不得重復(fù)輻照滅菌；應(yīng)定期進(jìn)行對(duì)滅菌工藝回顧性驗(yàn)證，包括滅菌效果的可靠性以及輻照對(duì)材質(zhì)的影響[10]。

5.5 完善使用期限的評(píng)估

SUS的使用效期是基于生產(chǎn)過程質(zhì)量評(píng)估、工藝效果評(píng)價(jià)和質(zhì)量測(cè)試。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)穩(wěn)定性評(píng)估的結(jié)果，結(jié)合生產(chǎn)用途、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和工藝接觸時(shí)間的長(zhǎng)短，對(duì)SUS的使用時(shí)限做出規(guī)定。SUS使用時(shí)限的評(píng)估相對(duì)復(fù)雜，影響因素較多。

一是材質(zhì)本身特性。SUS生產(chǎn)用原料多為塑料，材料的配方及加工工藝各異，其穩(wěn)定性和特性也不盡相同。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合SUS預(yù)期用途、材質(zhì)的屬性、加工工藝以及生產(chǎn)環(huán)境制定原料的使用期限。

二是生產(chǎn)工藝。加工工藝決定了SUS的穩(wěn)定性，特別是輻照滅菌、濕熱滅菌、高溫?zé)釅?、工藝處理過程中溫度、使用化學(xué)溶劑等對(duì)SUS材質(zhì)的特性、功能性以及密閉性造成直接的影響。各種因素的影響都應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估，作為對(duì)穩(wěn)定性考慮研判的依據(jù)。

三是包裝材料及工藝。用于SUS包裝材料的穩(wěn)定性和密閉完整性以及包裝過程中的處理工藝，同樣影響到SUS的穩(wěn)定性與使用期限的確定。要考慮SUS包裝材料的配方組成、加工工藝、使用時(shí)限等相關(guān)因素。SUS包裝后，滅菌工藝（如輻照滅菌、濕熱滅菌）對(duì)SUS以及包裝材質(zhì)的影響應(yīng)一并進(jìn)行評(píng)估，綜合評(píng)判。

四是完整性評(píng)估。對(duì)于一次性無菌產(chǎn)品，包裝完整性對(duì)于保障SUS維持無菌狀態(tài)至關(guān)重要，直接影響藥品生產(chǎn)的安全性。一方面取決于密封采用的工藝及工藝的穩(wěn)定程度，另一方面應(yīng)建立靈敏、可靠的完整性測(cè)試方法。原則上，無菌SUS應(yīng)盡可能在最短時(shí)間內(nèi)使用。對(duì)于非無菌SUS，包裝完整性控制微生物負(fù)載，同樣至關(guān)重要。

五是運(yùn)輸貯藏方式。穩(wěn)定性的評(píng)估還應(yīng)考慮SUS運(yùn)輸、貯藏的環(huán)境以及光照的影響。

藥品生產(chǎn)企業(yè)除了考慮上述因素，在制定SUS使用期限時(shí)還應(yīng)考慮工藝用途、工藝處理時(shí)間、工藝處理溫度、壓力、接觸時(shí)間、接觸藥液的特性對(duì)SUS穩(wěn)定性的綜合影響程度。同時(shí)還需考慮系統(tǒng)各組件穩(wěn)定性的差異。應(yīng)以穩(wěn)定性最低的包裝組件作為確定其使用期限的基準(zhǔn)。

6 未來發(fā)展和展望

隨著制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，面對(duì)控制藥物研發(fā)成本，縮小藥物上市研制周期，靶向治療和精準(zhǔn)醫(yī)療藥物生產(chǎn)規(guī)模小、靈活多變，臨床應(yīng)急藥物擴(kuò)產(chǎn)等各種需要，SUS更快速、更安全、更方便、更經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，日益受到藥品生產(chǎn)企業(yè)青睞。2021年，SUS市場(chǎng)份額占到200億美元左右，預(yù)計(jì)到2025年，市場(chǎng)份額將達(dá)到500億美元。隨著材料技術(shù)和制造水平的不斷發(fā)展、無菌生產(chǎn)隔離器生產(chǎn)線的開發(fā)、連續(xù)制造工藝的應(yīng)用，未來高度集成化的SUS將用于各種復(fù)雜的制藥工藝，甚至實(shí)現(xiàn)制藥全過程SUS設(shè)備的使用。

由于SUS諸多不同于傳統(tǒng)制藥設(shè)備的特點(diǎn)，SUS使用安全和規(guī)范管理也日益受到關(guān)注。必須堅(jiān)持將全程風(fēng)險(xiǎn)管控貫穿SUS生產(chǎn)和使用的始終，完善技術(shù)規(guī)范、強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)防范、健全質(zhì)量體系、加強(qiáng)日常監(jiān)管才能保障SUS產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。

2021年，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》中明確指出，貫徹新發(fā)展理念，構(gòu)建新發(fā)展格局，持續(xù)提升我國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)化、法治化、國(guó)際化、現(xiàn)代化，全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)。隨著ICH技術(shù)指導(dǎo)原則在我國(guó)的實(shí)施和轉(zhuǎn)化，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、建立全過程可追溯體系、實(shí)施全生命周期管理已成為藥品監(jiān)管和藥品生產(chǎn)企業(yè)共同秉持的理念，是保證藥品質(zhì)量的基石。這為SUS在我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用提供良好的監(jiān)管環(huán)境,SUS在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用也必將快速發(fā)展，未來可期。

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