左俊麗 王海妮(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心胸科醫(yī)院，(.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；(2.呼吸內(nèi)科監(jiān)護(hù)室，陜西 西安 7000)

肺腺癌是臨床常見(jiàn)的肺癌類型，在經(jīng)第一代、第二代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑治療時(shí)容易發(fā)生T790M耐藥基因突變。該類肺腺癌患者常常伴隨骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，發(fā)生率約為T790M基因突變肺腺癌患者的30%～40%[1]。目前臨床上在治療骨轉(zhuǎn)移的肺腺癌時(shí)主要根據(jù)患者的基因類型、分期及身體情況進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，但效果仍然不夠理想。為進(jìn)一步提高個(gè)體化綜合治療效果，對(duì)我院T790M基因突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，旨在分析影響治療效果的因素，為臨床干預(yù)提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年10月至2020年10月期間我院收治的T790M突變的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者63例，其中男38例，女25例；年齡43～79歲，平均(58.2±4.7)歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法 所有患者均進(jìn)行療個(gè)體化綜合治：(1)化學(xué)治療：由于經(jīng)濟(jì)原因、個(gè)人原因等無(wú)法應(yīng)用奧西替尼治療或奧西替尼治療后發(fā)生進(jìn)展的患者均可進(jìn)行化療治療，化療方案為肺癌含順鉑常用化療方案(如紫杉醇+順鉑、吉西他濱+順鉑、長(zhǎng)春瑞濱+順鉑等)，盡可能選擇既往未用過(guò)藥物的化療方案；三線后化療及體力狀態(tài)評(píng)分(ECOG)2分的患者進(jìn)行單藥化療，化療周期需超過(guò)3周。(2)放療：有腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行全顱照射，照射劑量20～30 Gy或進(jìn)行單個(gè)病灶立體定向放療；有骨轉(zhuǎn)移者采用常規(guī)分割放療，劑量30～60 Gy。(3)單抗類藥物治療：對(duì)于ECOG為0～2分的患者，且無(wú)出血傾向、腦轉(zhuǎn)移、高血壓及蛋白尿耐受性好的患者，可在化療時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗治療。(4)靶向分子藥物治療：有條件者可口服奧西替尼，80 mg/次，1次/d；同時(shí)聯(lián)合或交替化療治療，即在服用奧西替尼至疾病進(jìn)展后應(yīng)用化療，化療至疾病部分緩解或穩(wěn)定后再繼續(xù)口服奧西替尼。(5)骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科治療：拒絕或不適合手術(shù)治療者，給予唑來(lái)膦酸治療，1次/3周，同時(shí)全程進(jìn)行癌痛規(guī)范化療。收集可能影響肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者療效的因素，包括性別、年齡、惡性胸水情況、病理類型、淋巴結(jié)分期、原發(fā)灶手術(shù)情況、吸煙史、放療情況、聯(lián)合貝伐珠單抗情況、ECOG評(píng)分、是否合并KRAS耐藥基因突變、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)及奧西替尼交替情況。

1.3觀察指標(biāo) 觀察患者治療效果，根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[2]，完全緩解(CR)：治療后患者所有靶病灶均消失；部分緩解(PR)：治療后患者靶病灶最長(zhǎng)徑之和縮短>30%；穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間；進(jìn)展(PD)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和增加>20%，或出現(xiàn)新病灶。根據(jù)個(gè)體化綜合治療效果將患者分為有效和無(wú)效患者，有效為CR+PR；無(wú)效為SD+PD。收集兩組患者臨床資料并對(duì)比，將有差異項(xiàng)目代入Logistic回歸方程計(jì)算，分析T790M突變的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者個(gè)體化綜合治療預(yù)后的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1個(gè)體化綜合治療效果 經(jīng)個(gè)體化綜合治療后，CR患者4例，PR患者29例，SD患者24例，PD患者6例。有效組33例，無(wú)效組30例，治療有效率為52.38%。

2.2治療有效和無(wú)效患者一般資料比較 治療有效和無(wú)效患者在淋巴結(jié)分期、放療情況、奧西替尼交替情況、是否合并KRAS耐藥基因突變、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)及ECOG評(píng)分上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療有效和無(wú)效患者一般資料比較

2.3T790M突變的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移個(gè)體化綜合治療療效的影響因素分析 淋巴結(jié)N3期、有放療、無(wú)奧西替尼交替治療、合并KRAS耐藥基因突變、轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個(gè)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)多個(gè)及ECOG評(píng)分=2均是T790M突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者個(gè)體化綜合治療療效的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 T790M突變的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移個(gè)體化綜合治療療效的影響因素分析

3 討 論

目前臨床上治療T790M基因突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者主要采用個(gè)體化綜合治療，包括放化療、奧西替尼交替治療、單抗類藥物、靶分子藥物治療等，但治療效果并不理想。第三代TKI奧西替尼是治療T790M基因突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的一線方案，但治療費(fèi)用較為昂貴，限制了臨床的發(fā)展和應(yīng)用。為進(jìn)一步提高個(gè)體化綜合治療的療效，分析個(gè)體化綜合治療療效的影響因素是臨床學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。

本文結(jié)果顯示，治療有效率為52.38%。為分析影響療效的因素，本文對(duì)治療有效和無(wú)效的患者資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療有效和無(wú)效患者在淋巴結(jié)分期、放療情況、奧西替尼交替情況、是否合并KRAS耐藥基因突變、轉(zhuǎn)移器官數(shù)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)及ECOG評(píng)分上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將上述有差異項(xiàng)目帶入Logistic回歸方程計(jì)算，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)N3期、有放療、無(wú)奧西替尼交替治療、合并KRAS耐藥基因突變、轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個(gè)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)多個(gè)及ECOG評(píng)分=2均是T790M突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者個(gè)體化綜合治療療效的危險(xiǎn)因素。根據(jù)上述結(jié)果得出以下結(jié)論：(1)淋巴結(jié)分期：淋巴管是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要途徑，淋巴結(jié)分期N3期表明出現(xiàn)了腫瘤轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移程度較大，患者預(yù)后較差[3]。(2)放療情況：一般研究[4]認(rèn)為，放療對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者具有積極作用。但本文顯示放療是個(gè)體化綜合治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素，可能是由于患者接受放療時(shí)副反應(yīng)耐受性較差，且接受放療患者均為骨轉(zhuǎn)移晚期患者，甚至發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，療效本就較差所致。(3)奧西替尼交替治療情況：奧西替尼交替治療已被證實(shí)是目前治療T790M基因突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的最佳方案之一，治療效果顯著[5]。因此無(wú)奧西替尼交替治療是治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素。(4)KRAS耐藥基因突變情況：由于KRAS位于EGFR受體下游，合并KRAS突變會(huì)導(dǎo)致EGFR-TKI治療效果降低，因此合并KRAS耐藥基因突變是治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素[6]。(5)轉(zhuǎn)移器官數(shù)和骨轉(zhuǎn)移數(shù)：轉(zhuǎn)移器官數(shù)量和骨轉(zhuǎn)移數(shù)量越多，表明惡性腫瘤細(xì)胞越活躍，治療難度越大，療效越差[7]。(6)ECOG評(píng)分：ECOG評(píng)分是評(píng)估患者身體狀況的重要評(píng)分，評(píng)分越低的患者，體能越好，對(duì)抗治療副作用的能力越大[8]。ECOG=2的患者體能較差，因此是治療無(wú)效的危險(xiǎn)因素之一。

綜上所述，T790M突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者接受個(gè)體化綜合治療患者的療效影響因素較多，臨床進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)可一定程度降低治療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)。