劉 康 ,尹亞飛 ,周新伏 ,朱凱波 ,羅自勉△

湖南省湘潭市中心醫(yī)院:1.血液病實(shí)驗(yàn)室;2.血液科,湖南湘潭 411100

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是以克隆性漿細(xì)胞異常增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,發(fā)病率僅次于淋巴瘤,位于血液腫瘤第2位[1]。硼替佐米是目前抗MM 治療的重要組成部分,具有良好的臨床療效,不良反應(yīng)發(fā)生率較低[2],但是硼替佐米可增加MM 患者帶狀皰疹感染風(fēng)險(xiǎn),相關(guān)報(bào)道顯示MM 患者接受硼替佐米治療后,帶狀皰疹感染發(fā)生率由11.0% 增加到22.3%[3]。帶狀皰疹病毒感染是在機(jī)體免疫力降低時(shí)潛伏在神經(jīng)系統(tǒng)中的水痘-帶狀皰疹病毒重新激活后引起的病毒感染,早期感染缺乏特異的臨床癥狀,易導(dǎo)致誤診,若延誤治療可遺留神經(jīng)痛,嚴(yán)重影響患者生活和工作[4]。帶狀皰疹病毒感染可引起免疫系統(tǒng)激活,釋放促炎因子,炎癥因子進(jìn)一步加劇局部炎性反應(yīng),引起細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答紊亂,促使病情進(jìn)展,現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹感染急性期患者血清炎癥因子與后遺神經(jīng)痛的發(fā)生密切相關(guān)[5]。因此,探討與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染相關(guān)的炎癥因子對(duì)早期發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染可能有重要意義,鑒于此,本研究擬探討白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的關(guān)系,以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2020年12月本院收治的113 例MM 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015 年修訂)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)均接受含硼替佐米方案治療;(3)年齡50～70歲;(4)能耐受抗腫瘤治療,預(yù)期生存期3個(gè)月以上;(5)患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)接受其他抗腫瘤方案治療者;(2)合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷者;(3)中途放棄治療、惡病質(zhì)者。113例患者中,23例治療期間感染帶狀皰疹病毒(感染組),帶狀皰疹病毒感染的診斷參考文獻(xiàn)[7];90例無(wú)帶狀皰疹病毒感染(無(wú)感染組)。本研究已經(jīng)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 所有MM 患者均于入組后第2天清晨分別采集靜脈血5 mL注入干燥試管和EDTA抗凝試管,干燥試管室溫下靜置30 min,待血液凝固后離心(3 000 r/min,離心半徑10 cm,時(shí)間15 min),取上清液,采用Multiskan Sky High 全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀(美國(guó)賽默飛公司)檢測(cè)血清IL-2、IL-10、TNF-α 水平,試劑盒購(gòu)自美國(guó)賽默飛公司。EDTA 抗凝試管標(biāo)本混勻后采用Mindray全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比;采用BS-280全自動(dòng)生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)血肌酐水平。

1.2.2 臨床資料收集 收集患者年齡、性別、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分、基礎(chǔ)病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、MM 分 型(IgG 型、IgA 型、IgM 型、輕 鏈型)、Durie-Salmon分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、化療方案(硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、肌酐、IL-2、IL-10、TNF-α)、是否使用抗病毒藥物預(yù)防。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的因素,采用受試者工作特征曲線(ROC 曲線)分析IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組和無(wú)感染組臨床資料的比較 感染組年齡、化療方案中使用環(huán)磷酰胺比例、未使用抗病毒藥物預(yù)防比例高于無(wú)感染組(P<0.05);兩組ECOG 評(píng)分、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞百分比低于無(wú)感染組(P<0.05),性別、基礎(chǔ)疾病、MM 分型、Durie-Salmon分期、血紅蛋白水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在感染組和無(wú)感染組間的比較

2.2 感染組和無(wú)感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平比較 感染組血清IL-2 水平低于無(wú)感染組(P<0.05),血清IL-10、TNF-α 水平高于無(wú)感染組(P<0.05),見表2。

表2 感染組和無(wú)感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比較()

表2 感染組和無(wú)感染組血清IL-2、IL-10、TNF-α水平的比較()

2.3 影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的因素分析 以含硼替佐米方案治療MM 是否發(fā)生帶狀皰疹病毒感染為自變量(賦值:0=否,1=是),以年齡、ECOG 評(píng)分、治療方案(賦值:0=硼替佐米+地塞米松、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松,1=硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)、抗病毒藥物預(yù)防(賦值:0=使用,1=未使用)、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞百分比、IL-2、IL-10、TNF-α水平(連續(xù)性變量原值代入方程)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,最終淋巴細(xì)胞百分比降低、未使用抗病毒藥物預(yù)防、低水平IL-2、高水平IL-10、TNF-α是含硼替佐米方案治療MM 發(fā)生帶狀皰疹病毒感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 影響含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的Logistic回歸分析

2.4 IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價(jià)值分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示,IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的截?cái)嘀捣謩e為60.49 pg/mL、136.84 pg/mL、3.79 μg/L,曲 線下面積(AUC)分別為0.645、0.724、0.720,聯(lián)合檢測(cè)IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的AUC 為0.891,高于IL-2、IL-10、TNF-α單獨(dú)檢測(cè)(Z=3.302、2.908、2.963,P=0.001、0.004、0.003),見表4。

表4 IL-2、IL-10、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染價(jià)值的效能分析

3 討論

MM 是源自單個(gè)克隆的漿細(xì)胞惡性增殖,與體液免疫的先天性損傷有關(guān),治療相關(guān)免疫缺陷會(huì)增加MM 患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)[8]。硼替佐米是一種蛋白體抑制劑,可直接誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡,改善骨髓微環(huán)境,抑制骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合至骨髓基質(zhì)細(xì)胞,抑制細(xì)胞因子分泌和血管生成,在治療MM 中有顯著的效果[9]。值得注意的是,接受硼替佐米治療的MM 患者發(fā)生帶狀皰疹病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,與地塞米松治療MM 患者比較,接受硼替佐米治療的MM 患者發(fā)生帶狀皰疹病毒感染的概率增加8%[10]?，F(xiàn)有研究顯示,硼替佐米可降低CD56+NK 細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞數(shù)量和功能[11],導(dǎo)致免疫功能受損。免疫功能紊亂進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞因子分泌異常,以及過(guò)度炎性反應(yīng),誘發(fā)帶狀皰疹病毒感染[5]。

IL-2是由活化T 細(xì)胞分泌的具有多向性作用的細(xì)胞因子,可通過(guò)與細(xì)胞表面IL-2 受體結(jié)合刺激T細(xì)胞增殖、發(fā)育和分化,參與機(jī)體免疫應(yīng)答和抗病毒感染[12]。IL-10可抑制IL-2、干擾素-γ和促炎因子產(chǎn)生,抑制單核細(xì)胞T 細(xì)胞增殖和NK 細(xì)胞活性,減弱宿主對(duì)病原體和微生物的過(guò)度反應(yīng),以維持免疫平衡[13]。TNF-α是由活化巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子,可啟動(dòng)和觸發(fā)炎性反應(yīng),誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生,IL-1β與TNF-α 協(xié)同促使IL-6 產(chǎn)生,擴(kuò)大 炎性反應(yīng)[14]。IL-2、IL-10、TNF-α是否與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染有關(guān)尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn),含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-2 水平低于無(wú)感染患者,IL-10、TNF-α水平高于無(wú)感染患者,可能與MM 帶狀皰疹病毒感染患者免疫系統(tǒng)紊亂,細(xì)胞免疫功能受損有關(guān)。張忠奎等[15]檢測(cè)了43例高原地區(qū)帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-2水平,同樣發(fā)現(xiàn)IL-2水平較健康群體降低,許潔等[16]研究也證實(shí),IL-10 水平升高與帶狀皰疹病毒感染以及遺留神經(jīng)疼痛有關(guān)。ZHANG 等[17]指出,Th1/Th2 失衡與帶狀皰疹病毒感染有關(guān),患者水泡液中IL-2水平低于對(duì)照組,IL-10水平高于對(duì)照組。陳付強(qiáng)等[18]報(bào)道結(jié)果顯示,老年帶狀皰疹病毒感染患者血清TNF-α 水平亦增高,且TNF-α增高與帶狀皰疹病毒感染進(jìn)展和神經(jīng)疼痛有關(guān)。本研究回歸分析結(jié)果顯示,IL-2 水平降低、IL-10、TNF-α水平升高與含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染發(fā)生有關(guān),推測(cè)含硼替佐米方案治療可能導(dǎo)致IL-2水平降低,IL-10、TNF-α水平升高和帶狀皰疹病毒感染發(fā)生。分析可能的機(jī)制為硼替佐米可抑制CD4+T 細(xì)胞增殖,引起CD4+T 細(xì)胞數(shù)量減少甚至耗竭[19],硼替佐米還可通過(guò)抑制核因子-κB信號(hào)通路降低T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的數(shù)量和活性引起免疫失衡,IL-10、TNF-α合成增加,IL-2生成減少,引起全身炎性反應(yīng)和免疫功能低下,導(dǎo)致帶狀皰疹病毒感染[20]。

本研究ROC 曲線分析結(jié)果分析顯示,IL-2、IL-10、TNF-α診斷含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的AUC 為0.645、0.724、0.720,說(shuō)明IL-2、IL-10、TNF-α可作為含硼替佐米方案治療MM所致帶狀皰疹病毒感染的診斷指標(biāo)。聯(lián)合3項(xiàng)指標(biāo)后診斷效能明顯提高,可見IL-10、TNF-α水平升高同時(shí)IL-2水平降低預(yù)示更高的帶狀皰疹病毒感染風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床更有指導(dǎo)意義。

綜上所述,含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染患者血清IL-10、TNF-α水平升高,IL-2水平降低,高水平IL-10、TNF-α,低水平IL-2是含硼替佐米方案治療MM 所致帶狀皰疹病毒感染的危險(xiǎn)因素,這3項(xiàng)指標(biāo)可用于帶狀皰疹病毒感染的診斷。