胡小春， 劉時(shí)武， 滕麗峰， 葉 叢， 張如俊

(海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科， 海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性呼吸道疾病，蛋白酶的失衡、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等與之發(fā)病具有密切關(guān)系[1]。COPD后期多數(shù)伴有肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重者會(huì)造成肺心病、心力衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。研究顯示，COPD并發(fā)重度肺動(dòng)脈高壓者具有更高的致死率，是一項(xiàng)重要的預(yù)后指標(biāo)，對其研究具有重要意義[2]。有研究認(rèn)為，其是COPD的另一種表型，并提出多種治療方案[3]。關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的治療，目前學(xué)術(shù)界推薦使用靶向藥物單一療法作為一線治療方案，若患者對單一藥物反應(yīng)不理想，則可聯(lián)合用藥[4]。在使用單一藥物治療中，以往我們針對本科室COPD并發(fā)重度肺動(dòng)脈高壓者治療時(shí)，單純采用曲前列尼爾注射液，發(fā)現(xiàn)療效較為局限，因此認(rèn)為選擇聯(lián)合用藥將更加有利于控制癥狀。前列環(huán)素類似物具有血管擴(kuò)張的作用，長期靜脈給予依前列醇是治療肺動(dòng)脈高壓最早應(yīng)用的有效方法。但是由于該類藥物化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期短，在應(yīng)用方面受到一定限制。曲前列尼爾半衰期長，在改善肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)能力方面有顯著效果。沙美特羅替卡松可以對β2受體產(chǎn)生長效激動(dòng)作用，能保持至少12h的支氣管擴(kuò)張效果。本研究探討曲前列尼爾聯(lián)合沙美特羅替卡松的治療效果，從而為臨床聯(lián)合治療提供更多依據(jù)，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇我院2018年1月至2021年1月收治的COPD合并重癥PAH患者147例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，PAH診斷參照美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)PAH標(biāo)準(zhǔn)[5];②mPAP≥45mmHg；③近期無嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)感染；④無肺結(jié)核病史；⑤簽署知情同意書，自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器疾病;②血栓病史；③合并血液系統(tǒng)、腫瘤疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2018(倫理審批)第(34)號]，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行簡單隨機(jī)分組，共分為研究組和對照組兩組，研究組77例，對照組70例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，具體見表1。PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①海平面狀態(tài)安靜時(shí)超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈收縮壓>30mmHg，或mPAP>25mmHg；②CT示主肺動(dòng)脈寬度≥28.6mm、右肺動(dòng)脈≥24mm、左肺動(dòng)脈≥28mm；③X線示右下肺動(dòng)脈主干≥15mm；④心電學(xué)診斷符合Bernard標(biāo)準(zhǔn)2條以上陽性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：給予兩組患者低流量吸氧治療，大于15h/d，囑患者進(jìn)行戒煙，練習(xí)腹式呼吸，2次/d，20min/次，同時(shí)進(jìn)行低中強(qiáng)度體育鍛煉。對照組在此基礎(chǔ)上，給予曲前列尼爾注射液(CORPERATION公司，美國)治療，皮下輸注泵給藥，初始劑量以患者體質(zhì)量計(jì)算，每天0.625ng·kg-1·min-1，根據(jù)病情調(diào)整劑量，最高增至8.75ng·kg-1·min-1，最低減至0.3ng·kg-1·min-1，本研究中對照組最終平均給藥劑量(2.03±0.45)ng·kg-1·min-1，研究組平均給藥劑量(2.06±0.44)ng·kg-1·min-1，在此基礎(chǔ)上，研究組聯(lián)合應(yīng)用沙美特羅替卡松粉劑(Glaxo Wellcome Production，批號 H20180423)，1吸/次，2次/d。治療療程20d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：①顯效：呼吸癥狀緩解≥2個(gè)級別；②進(jìn)步：呼吸癥狀緩解≤1個(gè)級別；③無效：癥狀無改善?？傆行?(顯效+進(jìn)步)/n×100.00%。

1.3.2肺功能指標(biāo)：儀器使用ST-150肺功能儀，檢測兩組治療前后FEV1%pred和FEV1/FVC。

1.3.3采用酶聯(lián)免疫法測定兩組治療前后血漿中一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)、腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)含量。

1.3.4血清炎性因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組治療前后血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平。

1.3.5不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較：研究組與對照組總有效率分別為93.51%和78.57%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較n(%)

2.2兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較：治療前兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FEV1/FVC和FEV1%pred均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組治療前后差值高于對照組治療前后差值(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后血漿NO、ET-1、cGMP、cAMP水平比較：兩組治療前四項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組ET-1均低于本組治療前，NO、cGMP、cAMP均高于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組治療前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于對照組差值(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血漿NO ET-1 cGMP cAMP水平比較

2.4兩組治療前后血清炎癥因子水平比較：治療前，兩組各項(xiàng)炎癥因子指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后兩組hs-CRP、TNF-α均低于本組治療前，Apelin均高于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組治療前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于對照組差值(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5不良反應(yīng)：研究組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.39%和8.57%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

COPD具有較高的發(fā)病率，已經(jīng)成為21世紀(jì)一項(xiàng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。合并肺動(dòng)脈高壓的COPD患者具有更高的死亡率，且肺動(dòng)脈高壓程度與死亡率有正相關(guān)關(guān)系[6]。本研究將曲前列尼爾、沙美特羅替卡松聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行研究。在肺功能指標(biāo)方面，治療后兩組FEV1/FVC和FEV1%pred均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組治療前后差值高于對照組治療前后差值(P<0.05)。分析原因，可能是聯(lián)合用藥進(jìn)一步提升支氣管舒張效果，并使作用時(shí)間延長。謝煥章[7]等在應(yīng)用曲前列尼爾聯(lián)合沙美特羅替卡松治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，延長有效血藥濃度維持時(shí)間，藥物發(fā)揮了充足的作用。治療后兩組ET-1均低于本組治療前，NO、cGMP、cAMP均高于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組治療前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于對照組差值(P<0.05)。ET-1和NO的協(xié)調(diào)分泌可以維持肺循環(huán)正常高排低阻。PAH患者的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞對ET-1的生成具有促進(jìn)作用，抑制NO合成酶的活性，造成了NO對ET-1的負(fù)反饋?zhàn)饔媒档停斐煞窝艹掷m(xù)收縮以及細(xì)胞的增殖，這是COPD導(dǎo)致PAH的根本原因。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥降低了ET-1水平，提高了NO、cGMP、cAMP水平，沙美特羅替卡松的該種效果具體機(jī)制尚不清楚，也可能是本研究樣本量有限，存在偏倚。在炎癥因子方面，治療后兩組hs-CRP、TNF-α均低于本組治療前，Apelin均高于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組治療前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于對照組差值(P<0.05)。有研究表明，COPD合并PAH患者的血清Apelin水平下降[8]。本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥可有效抑制COPD并PAH患者的炎性因子釋放，緩解氣道高反應(yīng)性，分析機(jī)制，可能和沙美特羅替卡松的支氣管擴(kuò)張作用有關(guān)，且具有抗炎效果，同時(shí)可以對炎性因子的生成產(chǎn)生抑制作用，有顯著抗炎作用。此方面，俞洋[9]等也有研究，其發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用沙美特羅替卡松后，在對COPD患者炎癥因子的抑制方面具有顯著效果，與本研究結(jié)論一致。

本研究局限性：①本研究納入樣本量較??；②本研究僅治療21d即進(jìn)行療效評價(jià)，由于時(shí)間限制，觀察時(shí)間短，在下步研究中，可建立遠(yuǎn)期隨訪機(jī)制，從而更加全面評價(jià)該治療方案的效果和價(jià)值。綜上所述，曲前列尼爾聯(lián)合沙美特羅替卡松治療COPD合并重癥肺動(dòng)脈高壓具有顯著療效，在提升肺功能、降低炎癥反應(yīng)方面具有較大優(yōu)勢，適合推廣應(yīng)用。