肖 瑾， 杜 云， 賀同強(qiáng)， 薛 倩

(西北婦女兒童醫(yī)院， 陜西 西安 710061)

妊高癥是妊娠期間常見(jiàn)病，主要病理特征為全身小動(dòng)脈血管痙攣，臨床表現(xiàn)以蛋白尿、水腫、高血壓為主，若干預(yù)不及時(shí)，可導(dǎo)致纖溶、凝血功能改變，最終出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，嚴(yán)重危害母嬰健康，出現(xiàn)難產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，因病情復(fù)雜、危害性大，近年來(lái)治療手段成為各方關(guān)注焦點(diǎn)[1]。早期常通過(guò)硝苯地平、硫酸鎂達(dá)到降壓、解痙效果，但妊高癥患者普遍存在凝血功能紊亂現(xiàn)象，而硫酸鎂和硝苯地平對(duì)血液黏度影響較小，整體療效欠佳[2]。阿司匹林屬于抗血栓類(lèi)藥物，成功水解后，會(huì)產(chǎn)生大量水楊酸鹽物質(zhì)生成，防止血小板大量聚集[3]；低分子肝素是抗凝劑，早期常用于防治靜脈血栓，近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)中作用顯著，能夠維持血流動(dòng)力學(xué)，改善血液高凝狀態(tài)，故開(kāi)始推廣于妊高癥人群[4]。目前臨床上已有多項(xiàng)報(bào)道證實(shí)[5]低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療婦科疾病具有顯著效果，但較少學(xué)者將其運(yùn)用于妊高癥患者中。而本文以妊娠結(jié)局、TEG參數(shù)、子宮動(dòng)脈血流、氧化應(yīng)激的作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，進(jìn)一步分析低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療優(yōu)勢(shì)。具體如下文。

1 資料與方法

1.1臨床資料：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018年版妊娠期高血壓疾病管理指南》中關(guān)于妊高癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)體檢收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg，尿蛋白呈陰性；③簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝臟、腎臟器質(zhì)性疾??；②合并凝血異常、血液系統(tǒng)疾病者；③近期內(nèi)服用過(guò)相關(guān)的降壓藥物者；④合并本身存在高脂血癥、冠心病等導(dǎo)致血壓升高的疾病。在2019年2月至2021年2月期間前瞻性選取126例妊娠期高血壓患者為試驗(yàn)對(duì)象，研究符合《赫爾辛基宣言》倫理審查?；颊呔鶠橐鸦榕裕挲g21～33歲，平均(27.68±2.49)歲，孕周35～38周，平均(36.46±0.21)周；孕次1～4次，平均(2.45±0.74)次，產(chǎn)次0～2次，平均(1.16±0.11)次；舒張壓90～107mmHg，平均(97.45±2.39)mmHg；收縮壓141～162mmHg，平均(152.49±4.58)mmHg。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法分為兩組，兩組各項(xiàng)資料見(jiàn)表1，相比之下，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:對(duì)照組采用常規(guī)用藥指導(dǎo)，包括硫酸鎂(H20044917；江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份)治療，將20mL硫酸鎂(25%)融入20mL葡萄糖溶液中，10min內(nèi)完成推注，再將60mL硫酸鎂(25%)融入50mL葡萄糖溶液(5%)中靜脈滴注，每小時(shí)1～2g；硝苯地平緩釋片(H20065412；青島黃海制藥公司)：每日2次，每次1片。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，再使用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，阿司匹林(H62020530；甘肅新蘭藥業(yè)公司)治療，每日一次，每次0.25g；低分子量肝素鈉注射液(H20040968；江蘇江山制藥公司)治療：每日一次，每次皮下注射5000IU。兩組均連續(xù)治療30d。

1.3觀(guān)察指標(biāo):①比較TEG參數(shù)，使用美國(guó)HAEMOSCOPE公司提供500SERIES型號(hào)TEG儀檢測(cè)血凝塊形成時(shí)間(clot formationtime；K)、凝血反應(yīng)時(shí)間(Reaction time；R)、α角(α-Angle)、最大振幅(maximal amplitude；MA)；②比較氧化應(yīng)激指標(biāo)，抽取受檢者3mL肘靜脈血，注入真空采血管內(nèi)，室溫放置30min，離心處理，每分鐘3500r，維持10min，使用ELISA法測(cè)定脂質(zhì)過(guò)氧化物(Lipid peroxide；LPO)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(Glutathione peroxidase；GSH-PX)、同型半胱氨酸(Homocysteine；Hcy)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase；SOD)；③比較兩組子宮動(dòng)脈血流，使用PHILIPS公司提供的三維彩超對(duì)患者髂外動(dòng)脈測(cè)的搏動(dòng)指數(shù)(Pulsation index；PI)、臍動(dòng)脈舒張壓血流速度高低比例(S/D)、阻力指數(shù)(Resistance Index；RI)；④比較妊娠結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1比較TEG參數(shù):觀(guān)察組治療后30d的R、K、α-Angle、MA參數(shù)改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組TEG參數(shù)比較

2.2比較氧化應(yīng)激指標(biāo)：兩組LPO、GSH-PX、Hcy、SOD的組間差別、時(shí)點(diǎn)間差別及分組與時(shí)間的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組接受治療后，LPO、Hcy水平均有所降低，GSH-PX、SOD有所升高，其中觀(guān)察組治療后30d的LPO、Hcy水平降幅更大，GSH-PX、SOD升幅更大(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3比較子宮動(dòng)脈血流:兩組PI、RI、S/D的組間差別、時(shí)點(diǎn)間差別及分組與時(shí)間的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組接受治療后，PI、RI、S/D水平均有所降低，其中觀(guān)察組治療后各時(shí)間段的動(dòng)脈血流變化幅度更小，對(duì)照組變化幅度更大(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組子宮動(dòng)脈血流比較

2.4比較妊娠結(jié)局:觀(guān)察組剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較n(%)

3 討 論

妊高癥是孕期女性常見(jiàn)并發(fā)癥，當(dāng)前主要病理生理變化為內(nèi)皮損傷、全身小血管痙攣，且大部分伴有凝血因子變異或缺乏，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，造成各系統(tǒng)臟器受損，對(duì)母嬰雙方安全造成嚴(yán)重威脅，尋求合理、高效的治療方案優(yōu)化母嬰結(jié)局，是產(chǎn)科當(dāng)下研究重點(diǎn)[7]。早期常選用硫酸鎂、硝苯地平治療，雖能夠解除痙攣，松弛子宮平滑肌，減少外周血管阻力，但在抗凝效果方面欠佳。低分子肝素屬于典型抗凝劑，是由亞硝酸鹽和普通肝素經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)生的，生物利用度高達(dá)90%，通過(guò)抑制凝血因子X(jué)a，能夠改善當(dāng)前凝血功能，優(yōu)化內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[8]。阿司匹林屬于一種乙酰水楊酸類(lèi)藥，具有抗凝、鎮(zhèn)痛、解熱功效，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶乙酰化活性，阻礙體內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化，能夠減少血小板中TXA2合成，抑制血小板聚集，防止血栓形成[9]。

妊高癥發(fā)病機(jī)制存在較多說(shuō)法，較為公認(rèn)的一項(xiàng)是氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)。妊高癥患者常存在抗氧化和氧化平衡失調(diào)跡象，不僅可導(dǎo)致氧自由基代謝紊亂，還可引發(fā)氧化應(yīng)激，嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局，故需治療時(shí)，注重改善胎盤(pán)血供和抗氧化[10]。本次結(jié)果中，觀(guān)察組LPO、GSH-PX、Hcy、SOD改善情況優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療能夠清除機(jī)體自由基，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。推測(cè)原因是低分子肝素能夠抑制蛋白質(zhì)糖基化氧化修飾，拮抗蛋白質(zhì)糖基化結(jié)合位點(diǎn)，從而減少蛋白糖基化氧化損傷，聯(lián)合阿司匹林治療，更好降低糖基化產(chǎn)物含量，促使糖交聯(lián)蛋白水解，起到一定抗氧化功效。此外，大多妊高癥患者存在凝血功能異常、障礙跡象，對(duì)此需注重凝血指標(biāo)檢測(cè)[11]。而TEG參數(shù)與常規(guī)凝血指標(biāo)比較，更好動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程，真實(shí)反映體內(nèi)纖維蛋白溶解和凝血狀態(tài)過(guò)程，是一項(xiàng)有效指標(biāo)。本次結(jié)果中，觀(guān)察組治療后30d的α-Angle、K、R、MA參數(shù)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，是因低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療更能夠降解體內(nèi)纖維蛋白，促進(jìn)血凝塊部分溶解，降低血凝塊的形成速率，防止抗血栓，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

降壓是妊高癥主要措施，使用降壓藥雖能夠緩解血壓，但對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和周身血液循環(huán)產(chǎn)生一定影響，尤其是胎盤(pán)和子宮血流量。本次結(jié)果中，對(duì)照組治療后PI、RI、S/D均較同組治療前有所降低，觀(guān)察組治療后各時(shí)間段子宮動(dòng)脈血流無(wú)明顯變化，說(shuō)明低分子肝素聯(lián)合阿司匹林更能夠穩(wěn)定子宮動(dòng)脈血流水平。推測(cè)原因是聯(lián)合治療后能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞起到一定保護(hù)作用，抑制血小板聚集，進(jìn)而改善血液微循環(huán)，恢復(fù)胎盤(pán)血流灌注，更好保護(hù)胎盤(pán)[12]。此外，觀(guān)察組妊娠結(jié)局也優(yōu)于對(duì)照組，一方面是因阿司匹林能夠抑制心磷脂抗體，阻止血栓形成，降低微血管栓塞概率，促使胎兒正常發(fā)育；另一方面低分子肝素能夠?qū)鼓府a(chǎn)生作用，抑制凝血酶活性，達(dá)到一定抗凝作用，從而減少不良結(jié)局發(fā)生。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，運(yùn)用于妊高癥患者中效果顯著，利于改善妊娠結(jié)局。