楊 雪， 趙旭晶

(山西省運城市中心醫(yī)院新生兒科， 山西 運城 044000)

新生兒壞死性小腸結腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是一種新生兒時期特有的小兒腸道炎癥壞死性疾病，患兒以便血、腹脹、嘔吐為主要表現(xiàn)[1]。該病的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)、缺血缺氧、免疫功能紊亂等因素有關[1]。研究顯示，NEC患兒中約90%為早產(chǎn)兒，其中低出生體重兒約為2.50%，極低出生體重兒約為4.53%，且總體病死率高達15%以上[2]。NEC可引發(fā)腸道黏膜功能障礙及放大機體炎癥級聯(lián)反應，進而導致腸道缺血壞死或穿孔等癥狀，甚至引發(fā)敗血癥及感染性休克。故NEC的早期識別與治療是保證患兒生命的關鍵。奧美拉唑作為一種抑酸性藥物，在調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境方面作用良好[3]。為探究益生菌療法與奧美拉唑聯(lián)合使用對NEC患兒的干預效果，本研究選取2016年1月至2021年7月到我院就診并符合選樣要求的患兒為研究對象，以期為臨床研究提供更多參考，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選取2016年1月至2021年7月到我院就診的NEC患兒為研究對象，根據(jù)非隨機臨床同期對照、奧美拉唑的臨床適應證(十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征)及家屬自愿原則分為觀察組和對照組。給予對照組患兒腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療，觀察組在對照組的基礎上采用奧美拉唑聯(lián)合治療。納入標準：①符合《實用新生兒學》[4]中NEC診斷標準(符合下列臨床表現(xiàn)中的任意2項)：便血、腹脹、腸壁積氣、肌張力下降呼吸暫停且嗜睡；②首次發(fā)病且住院時間≥3d者；③無奧美拉唑及雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊過敏者。排除標準：①合并嚴重敗血癥或新生兒持續(xù)性肺動脈高壓者；②患有先天畸形、先天性巨結腸、腸閉鎖及染色體病變者；③合并先天性心、肝、腎功能異常者。剔除標準：①研究中途轉(zhuǎn)院者。本研究符合《世界醫(yī)學會赫爾辛基宣言》的相關要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒家屬知情同意。比較兩組患兒的性別、胎齡等一般資料，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法：兩組患兒入院后均給予禁食、胃腸減壓、抗感染、水電解平衡、營養(yǎng)支持等NEC常規(guī)治療，同時給予對照組雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司，國藥準字：S19993065，規(guī)格：210mg*42粒)鼻飼給藥，0.21g/次，2次/d，膠囊掰開，溫開水沖服；觀察組患兒采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(用法用量同對照組)聯(lián)合注射用奧美拉唑(廣東眾生藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20067513，規(guī)格：20mg)靜脈滴注治療，0.6～0.8mg/kg，1次/d；上述兩組患兒均連續(xù)給藥3d。

1.3評估標準

1.3.1臨床療效評估：根據(jù)《微生態(tài)制劑兒科應用專家共識》[5]中的相關標準：①顯效：治療3d后患兒大便性狀及次數(shù)恢復正常，吃奶量增多，全身癥狀好轉(zhuǎn)；②好轉(zhuǎn)：治療3d后患兒全身癥狀好轉(zhuǎn)，腹瀉、腹脹緩解；③無效：患兒治療3d后的臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，甚至加重。

1.3.2X線表現(xiàn)：①腸道動力學改變，部分腸腔擴張；②腸壁增厚：以小腸壁>3.0mm為腸壁增厚；③固定腸袢影；④門靜脈廣泛積氣，呈樹枝狀透亮征象；⑤腸腔擴張嚴重，氣液平面增加。

1.4觀察指標：①比較兩組患兒治療期間的的腹瀉、腹脹、大便異常癥狀緩解時間及治療3的后的臨床療效；②采集患兒大便標本，行細菌學檢查，每6～8h檢測1次，記錄患兒治療前后的細菌總數(shù)、桿菌及球菌總數(shù)；③留取患兒治療前后的外周靜脈血，采用ELISA及相關試劑盒檢測其血清C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平，采用流式細胞儀檢測患者治療前后的T細胞亞群(CD4+比例、CD4+/CD8+比值)水平；④比較兩組患兒治療前后的X線表征。

2 結 果

2.1兩組癥狀緩解時間及臨床療效比較：治療期間兩組均無脫組病例，各剩余63例有效病例。觀察組患兒治療期間的腹瀉、腹脹及大便異常緩解時間低于對照組，其治療3d后的臨床療效優(yōu)于對照組(P均<0.05)，見表2。

表2 兩組癥狀緩解時間及臨床療效比較

2.2兩組腸道菌群情況比較：兩組治療前的腸道細菌總數(shù)、球菌及桿菌總數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療3后d的上述指標較治療前均升高，且觀察組治療前后的差值大于對照組(P均<0.05)，見表3。

表3 兩組腸道菌群情況比較

2.3兩組免疫功能比較：兩組治療前的CD4+比例、CD4+/CD8+比值及血清CRP、PCT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療3d后的CD4+比例、CD4+/CD8+比值較治療前升高，血清CRP、PCT水平降低，且觀察組治療前后的差值與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組X線表征改善情況比較：觀察組治療前后的腸壁增厚、固定腸袢影改善比例高于對照組(P均<0.05)，而兩組治療前后門靜脈積氣的改善比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組X線表征改善情況比較n(%)

3 討 論

此前有研究顯示，與健康群體相較，NEC患兒腸道中的正常菌群數(shù)量偏少，特別是雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量明顯缺乏，加速了患兒的疾病進展[6]。早在20世紀90年代就有學者采用嗜酸乳酸菌聯(lián)合嬰兒雙歧桿菌治療NEC，該療法可有效降低患兒的死亡率[7]。迄今為止，多達幾十項臨床隨機對照及回顧性分析研究報道了益生菌對NEC的良好防治作用[8]。但臨床應用發(fā)現(xiàn)NEC患兒由于腸道酸堿失衡，不利于益生菌定植，因此單獨的益生菌治療，效果并不理想。故本研究采用可抑制胃酸分泌，穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境的奧美拉唑聯(lián)合治療，以期為患兒帶來理想治療效果。

本研究結果顯示，兩組患兒治療后的腸道細菌總數(shù)、球菌總數(shù)及桿菌總數(shù)較治療前明顯提高，且觀察組顯著高于對照組。說明雙歧桿菌三聯(lián)活菌中的雙歧桿菌、熱鏈球菌及乳桿菌有利于患兒腸道菌群的建立，但其配合腸道酸堿平衡調(diào)節(jié)藥物奧美拉唑使用效果更佳。通常機體腸道PH偏中性，當患者胃酸分泌過，胃液排入腸道，則增加腸道酸度，使球/桿菌比例失調(diào)，易引發(fā)腸道炎癥[9]。奧美拉唑作為一種弱堿性脂溶性質(zhì)子泵抑制劑，可特異性的分布于胃黏膜壁細胞的分泌小管中，通過與H+-K+-ATP酶羧基的不可逆結合，形成亞磺酞胺與質(zhì)子泵的復合物，以阻斷胃酸分泌，從而降低腸道酸度，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，促進球菌、桿菌生長；同時還可提高胃黏膜電位，保護胃黏膜屏障及胃細胞的正常功能，有利于受損胃黏膜及腸道的修復。陳堅強等[10]通過動物實驗證明，奧美拉唑可緩解反流性食管黏膜損傷大鼠的氧化應激反應，修復其受損黏膜。急性期蛋白、部分細胞因子及趨化因子是NEC識別診斷及病程嚴重程度評估的非特異性標志物[10]。本研究中觀察組治療后的CD4+比例、CD4+/CD8+比值較對照組明顯升高，血清CRP、PCT水平較對照組明顯降低，組間比較差異有統(tǒng)計學意義。這與奧美拉唑可通過抑制組胺等炎性介質(zhì)的釋放，從而達到消除黏膜炎性水腫的作用相關。

NEC早期在腸壁缺血及細菌侵入的影響下，易出現(xiàn)腸黏膜屏障損傷，使腔內(nèi)氣體滲入，導致腸壁積氣，出現(xiàn)腸壁增厚現(xiàn)象；氣體進一步由腸壁間質(zhì)及腸壁小靜脈進入門脈系統(tǒng)，進而引發(fā)門靜脈積氣。早期對NEC患兒行X線腹部平掃有利于對腸壁積氣和門靜脈積氣微量改變的監(jiān)控，以反應小腸間壁的病理改變，有利于NEC的早期診斷[11]。本研究中兩組患兒治療前腸壁增厚、門靜脈積氣、固定腸袢影及腸穿孔表現(xiàn)比較無顯著差異，治療后觀察組患兒的腸壁增厚及固定腸袢影表現(xiàn)顯著少于對照組。提示奧美拉唑具有良好的抗炎消腫、修復消化道黏膜損傷的功效，可明顯改善患兒的影像學表現(xiàn)。此外，本研究還就兩組患兒治療期間的臨床癥狀緩解時間及治療效果進行評估，顯示觀察組患兒的腹瀉、腹脹及大便異常緩解時間顯著低于對照組，且其治療3d時的臨床療效明顯更優(yōu)。進一步為奧美拉唑聯(lián)合微生態(tài)制劑療法可有效縮短患兒病程提供支持。

綜上所述，給予NEC患兒奧美拉唑聯(lián)合腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療效果良好，該療法可調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制致病菌產(chǎn)生，促進有益菌種的定植與生存，同時可緩解腸道反應，提高腸道功能及機體免疫力，有利于患兒康復。