閔 濤， 劉麗華， 李鑫月， 張思奇

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院/綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科， 四川 綿陽 621000 2.四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室， 四川 成都 610000)

胃癌為臨床常見惡性腫瘤，據(jù)2015年我國癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌的發(fā)病率、死亡率均居惡性腫瘤的第2位[1]。由于早期胃癌無特異性癥狀和體征，與普通消化道疾病類似，易被忽視，因此較多患者確診時已處于癌癥中晚期，喪失手術(shù)治療的最佳時機(jī)，對于此類患者，需在充分評估患者疾病分期、年齡、體力狀況、治療風(fēng)險及意愿等基礎(chǔ)上給予化學(xué)藥物治療，以減少惡性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并改善預(yù)后[2]。靜脈化療是目前較為流行且有效的抗癌方案，大部分患者可耐受，但單一靜脈化療腫瘤易復(fù)發(fā)，療效欠佳。腹腔熱灌注化療(Hyperthemic Intraperitioneal Perfusion Chemotherapy，HIPC)是一種新型的化療技術(shù)，其作用原理是將熱療與化療結(jié)合，促使癌細(xì)胞表面蛋白變性壞死，增加細(xì)胞膜的通透性和流動性，從而殺滅癌細(xì)胞[3]。近年來隨著分析生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，越來越多研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子，尤其是血清胰島素樣生長因子-1(Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)、表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)等在胃癌細(xì)胞分化、遷移、增殖中發(fā)揮著重要作用，與癌變機(jī)制存在密切聯(lián)系[4]。基于此，本研究通過對比順鉑HIPEC聯(lián)合靜脈化療和單純靜脈化療治療胃癌的療效以及對血清IGF-1、VEGF、EGFR水平的影響，以期為胃癌患者治療方式的選擇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年1月至2020年1月電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院·綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌患者112例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均伴有不同程度的上腹部不適、消瘦、納差等癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為胃癌，TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期[5]；②卡氏評分(KPS)評分≥60分，預(yù)計生存期≥3個月；③身體狀況良好，對本次治療藥物耐受；④依從性良好且自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道梗阻；②凝血功能障礙；③終末期發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④肝、腎功能嚴(yán)重障礙。根據(jù)患者個人意愿及具體情況采用非隨機(jī)同期對照實驗將患者分為觀察組60例與對照組52例。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法：觀察組予順鉑HIPEC+靜脈化療，靜脈化療選用紫杉醇(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057404)135mg/m2靜脈滴注d1，21d為一個周期，化療6周期。HIPEC于每周期靜脈化療的d1、d8實施，常規(guī)留置腹腔灌注管，連接儀器，啟動體外循環(huán)熱灌注治療儀，將配制好的50mg順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740)+3000mL生理鹽水加熱至38℃恒溫，以100mL/min的流速將藥液灌入腹腔，使藥液在腹腔內(nèi)保留5～6min，再將灌注液回抽至熱灌注儀，持續(xù)灌注60～90min，囑患者每30min變換一次體位，維持腹腔內(nèi)化療液2000mL以上，視情況予鎮(zhèn)痛、解痙處理，治療結(jié)束在腹腔內(nèi)留置1000mL化療液，外接引流袋，使化療液緩慢流出。對照組：采用紫杉醇+順鉑20mg/m2靜脈滴注d1～d3，紫杉醇用法同觀察組，21d為一個周期，化療6周期。

1.3觀察指標(biāo)：治療結(jié)束4周后行增強(qiáng)CT復(fù)查，判定兩組患者近期療效，記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，判定采用世界衛(wèi)生組織(WHO)化療毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。采集患者治療前、治療3d后靜脈血3mL，使用E610型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏公司)及配套試劑盒測定血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)水平。

1.4療效判定：近期療效判定采用WHO(1979)制定的實體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)[6]:①完全緩解：胃癌病灶組織完全壞死，持續(xù)時間超過4周。②部分緩解：胃癌病灶組織最大直徑縮小≥30%；③病情穩(wěn)定：胃癌病灶組織最大直徑縮小<30%或增加<20%；④疾病進(jìn)展：胃癌病灶組織最大直徑增加≥20%或產(chǎn)生新的病灶。完全緩解率+部分緩解率即為治療有效率。

2 結(jié) 果

2.1一般資料：兩組一般資料比較具有均衡性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2近期療效：觀察組近期總有效率為61.67%，顯著高于對照組的36.54%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效對比n(%)

2.3不良反應(yīng)：兩組不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ度為主，觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況對比n(%)

2.4血清IGF-1、VEGF、EGFR水平：治療前，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)治療前后差值大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清IGF-1 VEGF EGFR水平對比

3 討 論

近年的調(diào)查顯示，我國胃癌患病率和死亡率有所降低，但每年仍有近1/4的惡性腫瘤死亡病例由胃癌導(dǎo)致[7]，這使得胃癌成為臨床防治的難點及研究熱點之一。化療對于胃癌不可或缺。有研究顯示，對于胃癌中晚期患者，聯(lián)合化療優(yōu)于最佳支持治療[8]，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。紫杉醇類、鉑類是臨床常用的化療藥物，能減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，但受腹膜彌散屏障作用影響，靜脈化療藥物抵達(dá)腹腔時濃度已然較低，無法徹底殺滅癌細(xì)胞，而增加藥物劑量濃度又會加重患者不良反應(yīng)，影響化療效果，因此其臨床應(yīng)用備受爭議[9]。

近年來HIPEC越來越受到重視，其在腹腔化療的基礎(chǔ)上利用熱療增強(qiáng)化療藥物的熱動力效應(yīng)，把熱療與化療有機(jī)結(jié)合，從而提高癌癥治療效果。早前已有研究發(fā)現(xiàn)癌組織具有較強(qiáng)的熱敏感性，依靠高溫和藥物相結(jié)合產(chǎn)生的的熱力學(xué)效應(yīng)，可提升化療藥物的細(xì)胞毒性作用和靶分子反應(yīng)率[10]。本研究顯示，觀察組近期總有效率為61.67%，較對照組的36.54%更高，提示順鉑HIPEC與靜脈化療聯(lián)合治療胃癌的近期療效優(yōu)于單一靜脈化療。分析可能的原因是[11]：①順鉑在42℃～43℃時對癌細(xì)胞的敏感性相比常溫(37℃)狀態(tài)下更高，搭配HIPEC能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，加速癌細(xì)胞的變性和壞死，提高癌細(xì)胞殺滅效果；②HIPEC能使化療藥物直達(dá)腹腔內(nèi)病灶，高濃度的化療藥物在腹腔內(nèi)積聚，延長藥物作用時間，加速癌細(xì)胞壞死；③腹腔內(nèi)化療藥物經(jīng)門靜脈吸收后進(jìn)入肝臟，能有效抑制肝轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，進(jìn)而減少肝功能損害。但值得注意的是，HIPEC和靜脈化療期間不良反應(yīng)較為常見，可能會影響治療進(jìn)展及預(yù)后。本研究中，兩組不良反應(yīng)主要以Ⅰ～Ⅱ度為主，并未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)及化療相關(guān)性死亡，觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率較對照組略高。張群[12]等觀察HIPEC聯(lián)合全身靜脈化療組和單純?nèi)盱o脈化療組治療胃癌的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無顯著差異，本研究結(jié)果與之相悖，可能與本次研究納入病例對HIPEC和全身靜脈化療藥物不良反應(yīng)的個體敏感性較高有關(guān)，并不能推論到所有胃癌患者身上，后期還需擴(kuò)大樣本的覆蓋面得到更有力的說服數(shù)據(jù)。

IGF-1主要由肝臟分泌，參與癌細(xì)胞組織增殖、凋亡、分化及轉(zhuǎn)化。VEGF是具有特異性作用的生長因子，具有促血管生成、抑制細(xì)胞凋亡等作用，是可靠的腫瘤標(biāo)志物。EGFR是酪氨基酸激酶Ⅰ型受體家族成員之一，其過度表達(dá)或異常激活會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長調(diào)節(jié)失控，因此被認(rèn)為是治療腫瘤的有效靶點[13]。文獻(xiàn)報道，VEGF、EGFR在胃癌中表達(dá)率較高，且分子生物學(xué)提示VEGF與IGF-1、EGFR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中有相互協(xié)同作用[14]，因此降低胃癌患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，對于提升化療效果、控制患者病情有重要意義。本研究顯示，受腫瘤細(xì)胞增殖影響，兩組治療前血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均較高；治療后，兩組血清IGF-1、VEGF、EGFR水平均明顯降低，且觀察組低于對照組，可見順鉑HIPEC聯(lián)合靜脈化療可顯著下調(diào)患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，進(jìn)而提高抗腫瘤效果。分析原因可能是：順鉑HIPEC聯(lián)合靜脈化療通過提升化療藥物的抗腫瘤活性，抑制胃癌組織細(xì)胞的增殖和分化，加速癌細(xì)胞凋亡，同時抑制癌細(xì)胞新生血管生成，阻止腫瘤因子和受體結(jié)合間的信號傳導(dǎo)，從而降低IGF-1、VEGF、EGFR表達(dá)。

綜上所述，順鉑HIPEC聯(lián)合靜脈化療治療胃癌的近期療效、患者生活質(zhì)量、血清IGF-1、VEGF、EGFR改善程度均優(yōu)于單一靜脈化療，且藥物毒副反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究仍存在以下不足：如納入樣本量較少、隨訪時間較短等，至于該方案對胃癌患者的遠(yuǎn)期療效如何，有待進(jìn)一步深入研究論證。

本研究結(jié)果所示，采用順鉑HIPEC與靜脈化療聯(lián)合治療胃癌，不僅短期療效顯著，還能下調(diào)患者血清IGF-1、VEGF、EGFR水平，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，不失為除外科治療外可供胃癌患者選擇的理想治療方案之一。