代 煥 朱正秋 陳嘉劼

肺癌是全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，其主要組織學(xué)類型非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌的85%[1]。NSCLC患者早期癥狀隱匿，大多數(shù)確診時(shí)已處于腫瘤晚期。盡管近年來(lái)手術(shù)方案不斷革新，手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、免疫治療不斷應(yīng)用于臨床，但其5年生存率仍不足15%，晚期NSCLC的一線治療方案仍是以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[2]。因此，在臨床實(shí)踐中，方便、簡(jiǎn)單的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)NSCLC患者預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義。越來(lái)越多的研究表明，免疫狀態(tài)，包括炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，是惡性腫瘤患者預(yù)后的重要因素?；谘装Y的指標(biāo)，如淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值(LMR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)已被證明對(duì)乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等癌癥的預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[3～5]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)是外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，能更為全面地反映機(jī)體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是一種結(jié)合血清白蛋白濃度和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的指標(biāo)[6]。既往的研究表明，SII、PNI在預(yù)測(cè)各種腫瘤的預(yù)后方面起重要作用，如肝癌、骨肉瘤、膀胱癌等[7～9]。然而，關(guān)于SII、PNI對(duì)Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌一線化療患者預(yù)后影響的文獻(xiàn)很少。因此，本研究旨在探討SII、PNI對(duì)Ⅲ～Ⅳ期NSCLC一線化療患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

1.一般資料:選取2012年5月～2020年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診的初治晚期NSCLC患者550例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷為不可手術(shù)切除的Ⅲ或Ⅳ期NSCLC。(2)初次確診，未經(jīng)過(guò)放療、化療、靶向治療、免疫治療和中藥等抗腫瘤治療。(3)體力狀況評(píng)分(PS)0～2分且年齡大于18歲。(4)治療方案均以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，每化療2周期進(jìn)行復(fù)查，評(píng)估療效。(5)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并非為NSCLC或合并其他惡性腫瘤。(2)合并自身免疫性疾病或需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者。(3)合并肺部感染等炎性疾病或重要臟器功能不全者。(4)有血液系統(tǒng)疾病或肝性疾病者。(5)臨床資料缺失及失訪者。

2.資料收集：收集患者基本資料：性別、年齡、吸煙史、ECOG-PS，病理類型、TNM分期、化療方案、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等。收集患者用藥前1周內(nèi)的外周靜脈血結(jié)果，記錄中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)、血清白蛋白濃度等指標(biāo)，計(jì)算PNI、SII的值，PNI=白蛋白濃度(g/L)+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)，SII=血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。

3.療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版,評(píng)估患者的臨床療效：疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、部分緩解(partial response，PR)、完全緩解(complete response,CR)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),記錄疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間(progressive-free survial,PFS)及總生存時(shí)間(overall survial,OS)。

4.隨訪：通過(guò)病例資料或電話方式對(duì)納入對(duì)象進(jìn)行隨訪。隨訪起點(diǎn)為患者開(kāi)始化療時(shí)，隨訪終點(diǎn)事件為死亡，隨訪截至2021年6月，記錄患者OS，即患者從確診到死亡或末次隨訪時(shí)間，以月為單位計(jì)算。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；通過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定PNI、SII臨界值；采用DeLong非參數(shù)法比較SII、PNI、SII-PNI的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)，評(píng)估其對(duì)Ⅲ～Ⅳ期NSCLC一線化療患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響NSCLC患者預(yù)后的因素，用Pearson相關(guān)分析SII、PNI的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.ROC曲線確定SII、PNI的臨界值:SII的AUC為0.744，最佳截?cái)嘀禐?43.74，敏感度為53.7%，特異性為84.7%。PNI的AUC為0.788，最佳截?cái)嘀禐?7.65，敏感度為71.1%，特異性為75.7%(圖1)。

圖1 SII、PNI、SII-PNI診斷NSCLC的ROC曲線

2.SII、PNI、SII-PNI對(duì)NSCLC一線化療患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能比較：通過(guò)ROC曲線分析可見(jiàn)，SII、PNI、SII-PNI的敏感度為53.70%、71.10%、85.50%，特異性為84.7%、75.5%、81.0%。AUC比較，SII-PNI優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)SII、PNI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 SII、PNI、SII-PNI對(duì) NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能比較

3.不同SII、PNI水平NSCLC患者的臨床病理特征比較:以SII和PNI的臨界值將NSCLC患者分為高SII和低SII組以及高PNI和低PNI組，不同水平SII組NSCLC患者性別、吸煙史、病理類型、療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同水平PNI組NSCLC患者年齡、吸煙史、ECOG-PS、腫瘤分期、化療方案及療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 不同SII、PNI水平NSCLC患者的臨床病理特征比較

4.不同SII、PNI水平NSCLC患者生存曲線比較：Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果，550例NSCLC患者中位OS和PFS為20、7個(gè)月。SII≤943.74組和SII>943.74組及PNI≥47.65組和PNI<47.65組的中位OS和PFS為25、15、23、15個(gè)月和9、6、8、5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)圖2，圖3。

圖2 不同水平PNI、SII總生存期的生存曲線

圖3 不同水平PNI、SII無(wú)進(jìn)展生存期的生存曲線

5.COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的單因素和多因素分析：?jiǎn)巫兞糠治觯挲g、PLR、LMR、SII、PNI與PFS顯著相關(guān)(P<0.05)，性別、年齡、吸煙史、LMR、SII、PNI與OS顯著相關(guān) (P<0.05)。多變量分析，低LMR、高SII及低PNI是NSCLC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，性別、高SII、低PNI是NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

表3 COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的單因素和多因素分析

6.SII與PNI相關(guān)性分析:Pearson相關(guān)分析顯示，SII和PNI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.200，P<0.05)。

討 論

全身炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。SII是一種新的生物學(xué)標(biāo)志物，綜合了血小板、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的值，是一個(gè)更強(qiáng)的炎癥相關(guān)的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。Yucel等[10]對(duì)136例EGFR突變NSCLC患者進(jìn)行研究，結(jié)果低SII組的PFS和OS更長(zhǎng)。Wang等[11]研究653例SCLC患者發(fā)現(xiàn)，高SII組和低SII組中位OS為12、17個(gè)月，表明低SII水平有利于患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，SII的臨界值為943.74，通過(guò)K-M生存分析，發(fā)現(xiàn)低水平SII的NSCLC患者中位PFS、OS較長(zhǎng)，SII與性別、吸煙史、病理類型、療效有關(guān)，多變量分析顯示，SII是NSCLC患者PFS、OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，高SII導(dǎo)致腫瘤患者生存率降低的機(jī)制仍不明確。高SII提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高、血小板計(jì)數(shù)高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低，中性粒細(xì)胞可以分泌導(dǎo)致DNA損傷的分子和促進(jìn)血管生成的物質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，使內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。血小板可分泌TGF-β、VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子，在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[13]。淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)細(xì)胞毒性和釋放細(xì)胞因子，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移等抗腫瘤作用。淋巴細(xì)胞的減少可導(dǎo)致免疫功能降低，腫瘤進(jìn)展，最終導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良[14]。因此，SII是評(píng)估腫瘤患者生存和預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。

PNI最開(kāi)始是用于評(píng)估胃癌手術(shù)患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況的指標(biāo)[15]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究提倡使用PNI來(lái)評(píng)價(jià)包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤患者的預(yù)后。血清白蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)健康狀況的參數(shù)，白蛋白水平與整體提高癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[16]。淋巴細(xì)胞是體內(nèi)主要的免疫細(xì)胞，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，在免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，PNI的臨界值為47.65，低PNI組OS和PFS均較短，多變量分析顯示，PNI是NSCLC患者PFS、OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。Wang等[17]研究接受鉑類化療的99例晚期NSCLC患者，PNI截?cái)嘀禐?2.525，是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且作為晚期NSCLC患者預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于NLR。因此，PNI可以成為預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后的一種可靠、簡(jiǎn)單、易獲得、廉價(jià)的生物學(xué)標(biāo)志物。

本研究中較高的SII與較短的PFS、OS的預(yù)后較差獨(dú)立相關(guān)，而較高的PNI與較好的PFS、OS相關(guān)，高SII和低PNI的同時(shí)出現(xiàn)是PFS、OS的一個(gè)強(qiáng)大的獨(dú)立預(yù)后因素，這表明患者有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，在預(yù)測(cè)OS方面，SII-PNI的AUC最大，其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于單獨(dú)SII和PNI，且SII與PNI呈負(fù)相關(guān)。He等[18]通過(guò)研究381例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中SII、PNI的預(yù)測(cè)價(jià)值，將兩個(gè)參數(shù)結(jié)合分為3組，結(jié)果高SII和低PNI組預(yù)后較另兩組差(P<0.05)。所以，可以通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)SII和PNI來(lái)提高NSCLC患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

SII是一種炎癥指標(biāo)，PNI是一種免疫營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，均可作為腫瘤病情評(píng)估、預(yù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)應(yīng)用于臨床。PNI和SII是一種常規(guī)檢查的簡(jiǎn)單、實(shí)用和有效的生物學(xué)標(biāo)志物，因?yàn)檫@些指標(biāo)可以通過(guò)常規(guī)的血液和肝功能測(cè)試來(lái)評(píng)估。并且，通過(guò)SII、PNI值，提前進(jìn)行臨床干預(yù)，可以對(duì)降低腫瘤患者的病死率及改善患者生存提供一定的臨床價(jià)值。本研究的不足：本研究是一項(xiàng)回顧性研究，在數(shù)據(jù)選擇和分析上容易產(chǎn)生一定偏差，本研究樣本量較小，仍需通過(guò)開(kāi)展大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)證實(shí)筆者的研究結(jié)果。