郝匯睿 崔曉冰 李恩耀 董獻文

事件相關電位(event-related potentials，ERPs)作為一種常見的神經(jīng)電生理檢測技術，與人體的心理認知加工具有“鎖時”關系，能夠反映感覺信息的接收和處理，并涉及選擇性注意、記憶更新、語義理解和其他類型認知活動更高層次的處理[1,2]。ERPs成分眾多，經(jīng)典的包括失匹配負波(mismatch negativity，MMN)、P300、感覺門控(sensory gating，SG)P50等。每個成分均有不同的臨床意義，MMN是人類大腦中可辨別發(fā)育最早的ERP成分，反映大腦對知覺環(huán)境變化的前注意自動感知[3]。P300為認知電位，與人的知覺、注意、記憶等認知活動密切相關。P50是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制功能的一個可靠指標[4]。

有研究顯示，正常兒童ERPs成分的潛伏期及波幅不同于成人，說明不同年齡發(fā)育水平的兒童ERPs表現(xiàn)不同。目前，尚無臨床研究將多個ERPs成分融入一項研究中進行觀察，本研究立足于此，納入MMN、P300及P50 3個重要的ERPs成分，研究其與年齡的相關性，進一步探討正常兒童ERPs的發(fā)育規(guī)律，以期為ERPs在今后臨床及科研工作中的進一步廣泛應用奠定基礎。

對象與方法

1.研究對象：選取2019年4月～2021年6月在鄭州大學第五附屬醫(yī)院門診招募的正常兒童130例。分為4～6歲(男性18例、女性12例)，7～9歲(男性17例、女性13例)，10～12歲(男性16例、女性14例)和13～16歲(男性20例、女性20例)共4個組。各組患兒在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲鄭州大學第五附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理審查編號：KY2020020)，所有受試人及監(jiān)護人均同意參加本研究，獲得受試監(jiān)護人知情同意。

2.納入標準：所有兒童均在筆者醫(yī)院兒童康復科門診進行韋氏學齡前兒童智力量表或韋氏兒童智力量表測試，測出智商(intelligent quotient，IQ)，要求：①IQ≥85分，分別記錄言語智商(verbal intelligent quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligent quotient，PIQ)、總智商(final intelligent quotient，F(xiàn)IQ)(表1)；②精神狀況良好，身心健康，既往無神經(jīng)、精神疾病史。

3.排除標準：①伴有視聽覺障礙；②認知障礙類疾病如智力低下；③神經(jīng)系統(tǒng)疾病如頭痛等；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類疾病；⑤精神心理性疾病如焦慮障礙、對立違抗和品行障礙、抽動障礙等。

4.病例剔除標準：檢測過程中突發(fā)意外情況或不能配合任務，無法完成檢查者。

5. ERPs測定方法：儀器設備為日本光電肌電誘發(fā)電位儀(MEB-2306C)。按照國際指南，根據(jù)10～20國際腦電圖標準，記錄電極位于前額葉Fz、頂葉Cz，參考電極并聯(lián)后置于雙側耳后乳突，地線位于Fz與額極中線FPz中線之間[5]。阻抗<5kΩ。其中，MMN及P300檢測均采用被動聽覺oddball范式刺激誘發(fā)，通過立體聲音耳機左右同時給予出現(xiàn)概率為80%的2000Hz純音和出現(xiàn)概率為20%的1000Hz純音，分別作為標準刺激和偏離刺激。刺激持續(xù)100ms，間隔時間100ms，刺激聲強度為60dB和80dB，檢測MMN時不要求兒童對刺激作出任何反應，刺激總數(shù)為40次；檢測P300時，要求兒童對耳機中所聽到的高音進行按鍵反應。MMN、P300記錄時濾波帶通為0.1～50Hz。

P50采用完全相同的條件-測試成對重復序列刺激誘發(fā)，即S1-S2短聲刺激，S1為條件刺激，S2為測試刺激，S1與S2之間具有一定時間的刺激間隔(inter stimulus interval，ISI)，ISI為500ms，每對短聲間隔10s，105dB 刺激強度。P50檢測時分析時間30ms/div，濾波帶通為10～200Hz，敏感度為10μV/div，S1和S2刺激反應疊加16～32次，在檢測中不要求患者對刺激做出任何反應。

結 果

1.一般資料描述性分析：本研究共納入130例4～16歲正常兒童，其中男性71例，女性59例，各組之間年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，韋氏測驗結果顯示，所有兒童IQ≥85分，4～6歲兒童VIQ為105.70±12.33分，PIQ為103.50±9.89分，F(xiàn)IQ為165.17±9.93分。7～16歲兒童VIQ為99.93±15.10分，PIQ為110.66±14.59分，F(xiàn)IQ為105.68±13.14分。

2.無意注意MMN及P50潛伏期及波：經(jīng)典oddball刺激范式下，MMN潛伏期：Cz部位MMN潛伏期4～6歲與7～9歲組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。MMN波幅：Cz波幅各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Fz波幅4～6歲與13～16歲，10～12歲與13～16歲組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為<0.0001，<0.05)。P50潛伏期：7～9歲與13～16歲組兒童P50潛伏期比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。P50波幅：4～6歲分別與7～9歲、13～16歲組S1波幅比較，差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為<0.01，<0.05)。S2/S1：4～6歲分別與10～12歲組、13～16歲組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表1～表3)。

表1 4～16歲兒童MMN及P50數(shù)值

3.認知電位P300各波潛伏期及波幅：外源性電位N1、P2、N2及Fz部位的P3a、P3b潛伏期組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Fz部位的P3a及P3b波幅及Cz部位的P3b波幅組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，Cz部位的P3a波幅4～6歲分別與7～9歲、10～12歲組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05，表3～表5)。

表4 4～16歲兒童P300數(shù)值

表5 4～16歲兒童P300組間對比(P值)

4.ERPs與年齡相關性分析：MMN潛伏期與年齡未見明顯相關性(P>0.05)，波幅與年齡呈負相關(P<0.05)；P300外源性反應電位及P3a潛伏期與年齡呈負相關(P<0.05)，P3b潛伏期及P3a、P3b波幅與年齡無相關性(P>0.05)；P50比值與年齡呈負相關(P<0.05)。反應時及準確率表現(xiàn)為隨年齡增長反應時下降，準確率提高(P<0.05，表3)。

5.配合度：所有兒童均能在安靜及注意力集中的情況下完成任務。

討 論

1.ERPs：人腦在接受內(nèi)部和外界眾多復雜刺激時會使腦電活動產(chǎn)生相應改變，ERPs基于現(xiàn)代心理學原理，呈現(xiàn)出與刺激事件呈“鎖時”關系的腦電活動。反映出大腦對外界事物信息的認知加工過程。ERPs最早于1965年由Sutton提出，為大腦認知功能的客觀檢測技術提供了一個觀察腦內(nèi)心理活動的直接窗口，已被廣泛用于視知覺、注意、記憶、語言等多領域研究。ERPs取決于復雜的腦神經(jīng)連結網(wǎng)絡的功能，并反映人腦機能結構的功能。ERPs可作為多種功能性及器質性損傷嚴重程度的測量手段，并且在疾病的恢復及預后方面也有較大價值。

2.ERPs各成分：MMN不依賴于注意，在非注意條件下亦能產(chǎn)生，是一種反映大腦自動加工的認知ERPs成分，反映大腦對知覺環(huán)境變化的前注意自動感知[6]。研究發(fā)現(xiàn)，MMN隨年齡增長，潛伏期縮短，波幅降低[7]。本研究未呈現(xiàn)明顯的潛伏期下降趨勢，Cz部位波幅下降趨勢明顯。Shafer等[8]研究發(fā)現(xiàn),4歲以后兒童與成人之間的MMN差異已不明顯，表明4歲兒童的MMN發(fā)育已接近成人水平。但兒童MMN額葉部分相對于大腦其他部分，髓鞘化時間最長，因而成熟更晚，表現(xiàn)在兒童MMN額區(qū)成分成熟也晚，即本研究中Fz部位波幅下降趨勢較小[9]。

SG指大腦在被動注意狀態(tài)下，能夠抑制無關感覺刺激的輸入。SG缺失是大腦不能過濾無關感覺刺激，過多無關刺激信息使大腦淹沒或超載，導致超負荷管理模式，影響大腦對有用信息的加工，容易出現(xiàn)注意力不集中及精神癥狀。P50比值是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制功能的一個可靠指標，比值越小抑制作用越強。研究表明健康兒童P50具有相對穩(wěn)定性[10]。Hutchison等[11]研究發(fā)現(xiàn)，P50在嬰兒期即開始發(fā)育，P50缺失的嬰兒日后與注意力相關的疾病患病率提高。成人P50比值一般為0.4～0.5，大多數(shù)低于0.4[12，13]。P50加工在5歲兒童中已經(jīng)成熟，且沒有性別差異[14]。本研究中低年齡組P50比值已達到0.51，隨年齡增長可見P50比值下降趨勢，高年齡組已接近成人P50抑制水平。

P300(包括P3a和P3b)屬于晚成分波，與復雜的多層次心理認知活動有關，是感知覺、注意、思維及智能等高級神經(jīng)心理過程的電位變化反映，并涉及廣泛皮質區(qū)域抑制過程的激活[15]。P3a與自下而上的注意力和新奇處理有關，P3b與自上而下的注意力和記憶處理控制有關[16]。P300潛伏期反映被試者從接受信息刺激到大腦對信息加工認知過程的速度，潛伏期延長表明信息加工速度減慢。P300波幅與刺激概率、刺激顯著性、任務難度、動機和警惕性有關[15]。Meta分析顯示，健康受試者P300潛伏期22歲之前隨年齡增長而逐漸縮短，隨后稍延長，而波幅的變化軌跡則與之相反，年齡拐點發(fā)生在16歲[17]。P300電位變化還可反映腦發(fā)育狀況及腦的認知功能。P300為多部分起源，與大腦皮質、頂葉、額葉、顳葉、海馬等部位有關。本研究P300外源性電位及P3a潛伏期隨年齡增長可見下降趨勢，P3b潛伏期及P3a、P3b波幅變化不顯著，可能與文獻研究中22歲及16歲年齡拐點相關，與P3b自上而下的加工成熟較晚相關，但本研究最大年齡組至16歲，無法看出確切的潛伏期及波幅年齡拐點。

3.兒童ERPs的臨床意義：ERPs至今已應用40余年，并在實驗和臨床研究上取得很大發(fā)展。目前ERPs已擴大了兒童年齡及病種的應用，更小年齡段如新生兒、嬰兒，更多疾病種類如多種原因所致缺氧缺血性腦病、早產(chǎn)、植物狀態(tài)等已逐步開展應用。且其刺激范式也得到了很大補充，除經(jīng)典范式外，結合聲、光、感覺等多種刺激，加大應用范圍，輔助用于多種疾病的診療評估。

4.本研究的不足之處：本研究存在以下不足之處：①樣本量偏小，130例總量尚可，但考慮到分組較多，每一組的樣本量相對較小，若進一步加大樣本量，更能說明問題；②未能納入一組成年組，有研究發(fā)現(xiàn)，P300潛伏期的拐點發(fā)生在成年以后，如果納入成人組，更能反映P300的潛伏期及波幅變化，更好地反應其發(fā)育軌跡。

綜上所述，MMN可能已于4歲前得到較為完善的發(fā)育，認知電位P300及感覺門控P50隨年齡增長進一步完善發(fā)育。總體而言，隨年齡增長，兒童的認知、理解及注意力等呈現(xiàn)不同程度的提高。ERPs可作為今后臨床工作中疾病診療及療效評價的指標。