陳文妹，毛 葦，孔燦燦，鄺繼孫，邱敏霞，樓潤龍

(海南省人民醫(yī)院海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院消化內(nèi)科，海南 海口 570300)

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率居所有腫瘤第2位，嚴(yán)重影響患者的健康與生活質(zhì)量[1]。早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)是指胃黏膜或黏膜下層細(xì)胞發(fā)生癌變的惡性腫瘤，其歸類不考慮腫瘤大小及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。內(nèi)鏡下胃黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種在內(nèi)鏡下將癌變的胃黏膜完整剝離的微創(chuàng)技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、應(yīng)激反應(yīng)輕、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率低、預(yù)后效果好等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療EGC的主要方法之一[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，ESD完全切除的預(yù)后效果明顯優(yōu)于普通ESD，但仍有部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)原因尚不清楚[4]。因此，本研究旨在通過篩選EGC患者ESD完全切除后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，建立可預(yù)測復(fù)發(fā)的列線圖模型，以期為EGC患者制定更為合理的個性化診療方案提供理論參考，并為患者術(shù)后復(fù)發(fā)的防治策略提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年3月至2016年2月我院消化內(nèi)科收治的行ESD治療的EGC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年滿18周歲；②首次行ESD；③經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為EGC；④符合ESD治療指征；⑤病灶完整切除；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②存在凝血功能障礙；③ESD術(shù)后行2期手術(shù)治療。最終共納入308例患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(20091007002)。

1.2 資料收集

收集EGC患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、胃潰瘍、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、陽性淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤部位、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、病灶切除面積等臨床資料。

1.3 隨訪

隨訪時間自患者行ESD治療結(jié)束開始，之后每3個月隨訪一次，每次隨訪均于醫(yī)院行內(nèi)鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)可疑病灶，則行病理檢查進(jìn)行診斷，以觀察是否復(fù)發(fā)。隨訪截止時間為患者復(fù)發(fā)或隨訪滿48個月，根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 無復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組臨床資料比較

本研究中有273例(88.64%)患者未復(fù)發(fā)，納入無復(fù)發(fā)組；35例(11.36%)患者復(fù)發(fā)，納入復(fù)發(fā)組。2組年齡、性別、BMI、吸煙史、合并高血壓、合并糖尿病、胃潰瘍、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、腫瘤部位、手術(shù)時間、病灶切除面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Hp感染、術(shù)中出血量、陽性淋巴結(jié)數(shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，Hp感染陽性、陽性淋巴結(jié)數(shù)≥3個、術(shù)中出血量大是EGC患者ESD完全切除后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；多因素Cox回歸分析顯示，Hp感染陽性、陽性淋巴結(jié)數(shù)≥3個是EGC患者ESD完全切除后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，見表2。

表1 無復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組臨床資料比較

表2 EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

2.3 構(gòu)建預(yù)測EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型

將多因素Cox回歸分析中的獨(dú)立預(yù)測因素作為預(yù)測因子構(gòu)建列線圖模型(圖1)，預(yù)測EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者的實(shí)際情況，定位各預(yù)測因素對應(yīng)的線段于評分標(biāo)尺上，每個預(yù)測因素會獲得1個分值，將各預(yù)測因素的分值相加，所得總分定位于總分軸上，所對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)可反映EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。列線圖模型結(jié)果顯示，陽性淋巴結(jié)數(shù)≥3個對EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測能力比Hp感染陽性強(qiáng)。

2.4 列線圖模型的準(zhǔn)確度評價(jià)

對本研究建立的列線圖模型的準(zhǔn)確度進(jìn)行評價(jià)，其校準(zhǔn)圖見圖2。校正指數(shù)C-index為0.916(95%CI：0.882～0.951)，校準(zhǔn)圖中實(shí)際曲線與理想曲線較為貼合，表明列線圖模型對EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測情況與實(shí)際情況具有較高的一致性。

2.5 列線圖模型的區(qū)分度評價(jià)

繪制列線圖模型預(yù)測EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線(圖3)，AUC為0.933(95%CI：0.919～0.947)，表明該模型區(qū)分度較高。

圖1 EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型

圖2 預(yù)測EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型校準(zhǔn)圖

3 討論

EGC患者的癌細(xì)胞僅浸潤至胃黏膜和黏膜下層，因此剝離胃部癌變的黏膜病灶即可達(dá)到治療目的，無需行胃部切除。隨著微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和ESD已廣泛應(yīng)用于EGC的臨床治療。EMR是一種較為傳統(tǒng)的內(nèi)鏡治療方法，極易造成癌細(xì)胞殘留，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。而ESD可用高頻電刀和輔助設(shè)施將EGC的病灶整塊剝離，更有利于患者術(shù)后恢復(fù)，改善預(yù)后[6]。

本研究采用列線圖模型對EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素進(jìn)行篩選與排序，結(jié)果顯示，陽性淋巴結(jié)數(shù)≥3個的預(yù)測能力較強(qiáng)，其次是Hp感染陽性。陽性淋巴結(jié)的出現(xiàn)表明胃癌已經(jīng)轉(zhuǎn)移，其數(shù)量越多表明轉(zhuǎn)移情況越嚴(yán)重，淋巴系統(tǒng)中遺留潛在癌細(xì)胞的可能性越大，胃癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，存在陽性淋巴結(jié)的患者還需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，其清掃范圍與陽性淋巴結(jié)數(shù)呈正相關(guān)，對機(jī)體損傷較大，影響患者術(shù)后恢復(fù)，易增加胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。金燦等[8]認(rèn)為，陽性淋巴結(jié)是EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腫瘤直徑也與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，腫瘤越大，浸潤越深，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。李韶華等[9]認(rèn)為，浸潤較深和切緣陽性可增加EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果與以上研究有部分不同，推測造成這種差異的原因是以上兩項(xiàng)研究中均存在未能完全切除胃癌病灶的患者，而本研究患者病灶均完全切除，因此其研究對象病灶切除情況與本研究稍有差別。此外，上述兩項(xiàng)研究的預(yù)后不良率(27.52%、15.83%)均高于本研究(11.36%)，也說明ESD完全切除的患者預(yù)后更好。有研究顯示，Hp感染陽性是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，也是胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[11]。本研究顯示，Hp感染陽性是EGC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，推測其導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因可能為：①Hp感染可損傷胃黏膜細(xì)胞DNA，使其發(fā)生基因突變，從而形成癌細(xì)胞[12]；②Hp感染相關(guān)的慢性炎癥可促進(jìn)胃內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，誘導(dǎo)胃黏膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而ROS信號可通過誘導(dǎo)基因突變和激活致癌途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[13-14]；③Hp感染可通過引發(fā)Hedgehog、Notch及Wnt/β-catenin等信號通路異常促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，抑制癌細(xì)胞的凋亡，從而增加胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)[15-16]；④Hp感染可促使與腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體發(fā)生凋亡，增加胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]。

圖3 列線圖模型預(yù)測EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

本研究亦存在不足之處：①樣本量較小，且為單中心研究；②隨訪時間有限，未能對患者進(jìn)行長期隨訪；③未納入所有潛在相關(guān)因素，篩選出的預(yù)測因子可能存在遺漏。因此，未來還需在多地區(qū)、多中心納入樣本，擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時間，盡可能對更多的相關(guān)因素進(jìn)行分析，以進(jìn)一步確定EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。

綜上所述，陽性淋巴結(jié)數(shù)≥3個和Hp感染陽性是EGC患者ESD術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于兩者構(gòu)建的列線圖具有較強(qiáng)的預(yù)測能力，可有效協(xié)助臨床制定EGC患者的個體化治療方案，改善患者預(yù)后情況。