盧 鑫，尹碩鑫，呂 哲，張馨月，李紳紳，張 濤，陳遠(yuǎn)能

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 南寧 530000）

胃癌（Gastric cancer）是全球第五大最常見的癌癥，也是第三大最常見的癌癥死亡原因[1]，世界衛(wèi)生組織最新公布數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)癌胃癌總發(fā)病率和死亡率均排名第三[2]。胃癌早期發(fā)病特征不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]。近年來，中醫(yī)藥治療胃癌取得了顯著成效，中藥及其活性成分對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有明確抑制作用[4]，尤其中藥化學(xué)成分治療胃癌報(bào)道較多，人參皂苷在抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面發(fā)揮了重要作用[5]。人參在我國(guó)具有極高的用藥價(jià)值是我國(guó)著名珍貴藥材之一，其歷史悠久有著“百藥之長(zhǎng)，百草之王”的美譽(yù)。人參皂苷為人參主要活性化學(xué)成分，因此開展人參皂苷Rg3治療胃癌進(jìn)展綜述，對(duì)新藥研發(fā)及臨床治療具有一定的指導(dǎo)價(jià)值?，F(xiàn)將人參皂苷Rg3治療胃癌及其作用機(jī)制對(duì)近年來相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)綜述如下。

1 資料和方法

1.1 檢索方法

中文以“胃癌”“人參皂苷 Rg3”，英文以“Ginsenoside Rg3”“gastric carcinoma”“gastric cancer”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中檢索建庫至近年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

人參皂苷Rg3治療胃癌的作用機(jī)理研究及臨床研究等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)文獻(xiàn)；②綜述文獻(xiàn)；③時(shí)間跨度大的文獻(xiàn)；④低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

本次研究由課題組多名研究者一同進(jìn)行研究，安排2名研究者分別獨(dú)立在各大數(shù)據(jù)庫查找文獻(xiàn)，并篩選文獻(xiàn)和提取文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)，課題組設(shè)定第三方對(duì)文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取等意見分歧進(jìn)行仲裁。若仍不能解決分歧，則由課題組幾人協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取主要分為臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，其中臨床研究提取第一作者、發(fā)表年份、結(jié)局指標(biāo)、治療組和實(shí)驗(yàn)組樣本量、治療藥物等?；厩闆r結(jié)局指標(biāo)為CD4+/CD8+比例、血清VEGF濃度等。實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取主要包括第一作者、發(fā)表年份、治療藥物、胃癌細(xì)胞種類、動(dòng)物模型、檢測(cè)指標(biāo)、作用通路、給藥劑量及給藥時(shí)間等，對(duì)于數(shù)據(jù)不全的研究盡量與原文作者取得聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

安排課題組2人作為研究評(píng)價(jià)員，獨(dú)立對(duì)所有與人參皂苷Rg3治療胃癌的作用機(jī)理研究及臨床研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，意見分歧時(shí)由第3名評(píng)價(jià)員介入評(píng)價(jià)。對(duì)于臨床研究文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，本次研究根據(jù)改良的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入臨床研究的質(zhì)量，具體包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、盲法應(yīng)用（單盲或雙盲）、分配隱藏方法、退出或失訪病例及原因、其他偏倚分配方案等?？偡譃?分，1-3說明文獻(xiàn)質(zhì)量較低，4-7說明文獻(xiàn)質(zhì)量高。若評(píng)分低于1分或?yàn)?和數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)直接排除；對(duì)于實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，查看其研究方法、數(shù)據(jù)結(jié)果等是否完整，發(fā)表年限是否太過久遠(yuǎn)，藥物劑量用法是否明確等，若不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)直接排除。最后仔細(xì)閱讀文章內(nèi)容，總結(jié)有效信息運(yùn)用Meta分析方法分析臨床研究文獻(xiàn)，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析并嚴(yán)謹(jǐn)撰寫文章。

1.5 Meta分析

提取人參皂苷Rg3治療胃癌臨床研究文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)，采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，若P＞0.05且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，若P＜0.05或I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫檢索共得到140相關(guān)篇文獻(xiàn)，根據(jù)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)、低質(zhì)量文獻(xiàn)和年代久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)。最終共42篇文章納入。文獻(xiàn)檢索流程圖如圖1。

2.2 人參皂苷Rg3結(jié)構(gòu)式

通過PubChem得到人參皂苷Rg3結(jié)構(gòu)式，其分子式為C42H72O13，如圖2。

2.3 文獻(xiàn)總結(jié)分析

2.3.1 改善胃癌患者免疫力，提高患者生存率

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

人的免疫力降低時(shí)易受病邪侵襲，提高免疫力可以有效預(yù)防疾病，也對(duì)胃癌等腫瘤防治有一定作用。鄭伊妮等[6]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）治療可以明顯提高患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞水平，胃癌患者的腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、癌胚抗原（Carcinoembryonicantigen，CEA）水平明顯低于對(duì)照組（卡培他濱+奧沙利鉑），研究結(jié)果提示人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案更能提高晚期胃癌患者的免疫力，可以明顯延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期。孫義長(zhǎng)等[7]也發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3觀聯(lián)合新輔助放化療使胃癌患者CD3+、CD4+、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率及CD4+/CD8+值均上升，且CD8+值下降，可有效改善患者免疫能力，提高患者生存率。另有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3與卡培他濱、奧沙利鉑方案聯(lián)合治療晚期胃癌具有協(xié)同作用，不良反應(yīng)輕、耐受性好，能提高化療療效及改善患者生活質(zhì)量[8-9]。此外，益生菌聯(lián)合人參皂苷Rg3對(duì)胃癌術(shù)后患者免疫球蛋白A、M、G（Immunoglobulin A、M、G，IgA、IgM、IgG）和CD4+/CD8+均顯著提高，說明人對(duì)胃癌術(shù)后患者免疫力及術(shù)后恢復(fù)均有較好的促進(jìn)作用，且能明顯地延長(zhǎng)晚期胃癌患者生存期[10-11]。Fu等[12]研究顯示，CD4+/CD8+比例失衡是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃避的主要原因，其數(shù)值大小與機(jī)體免疫力呈正相關(guān)，CD4+/CD8+比例升高，表明免疫力提高。除此之外，進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后采用絲裂霉素加呋喃尿嘧啶方案（MF）聯(lián)合Rg3治療可明顯降低血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）含量，提高生存率[13]。通過仔細(xì)閱讀文章提取劉世祥、鄭伊妮、孫義長(zhǎng)、喬林邦等人文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，利用Review Manager 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，Meta分析結(jié)果見森林圖（圖3），結(jié)果表明人參皂苷Rg3聯(lián)合化療治療胃癌在CD4+/CD8+升高程度上優(yōu)于單純化療（P＜0.05）；對(duì)VEGF濃度改變上Meta分析森林圖見圖4，結(jié)果表明人參皂苷Rg3聯(lián)合化療治療胃癌在VEGF降低程度上要優(yōu)于單純化療（P＜0.05）；這些研究說明人參皂苷Rg3參與治療胃癌的確能起到改善胃癌患者免疫力，提高患者生存率，降低血清VEGF含量等作用。其數(shù)據(jù)提取，見表1。

圖2 人參皂苷Rg3結(jié)構(gòu)式

2.3.2 調(diào)節(jié)VEGF，改善胃癌術(shù)后情況

血管抑制劑人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇治療，可提高療效及患者生活質(zhì)量、增強(qiáng)患者免疫功能、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用[14]。有研究表明人參皂苷Rg3聯(lián)合EAP（表柔比星、多柔比星）或者ELFP（依托泊苷、甲酰四氫葉酸鈣、順鉑）化療治療進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者可調(diào)節(jié)其血清VEGF、CD3、CD4、CD4/CD8等免疫指標(biāo)水平，提高胃癌術(shù)后化療總有效率[15]。謝曉東等[16]、袁國(guó)榮等[17]亦發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可明顯降低胃癌患者術(shù)后血清VEGF濃度，研究還發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇為主化療治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移能提高近期總有效率。人參皂苷Rg3聯(lián)合化療治療胃癌對(duì)胃癌術(shù)后患者VEGF的影響見數(shù)據(jù)提取見表2。利用Review Manager 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，通過分析結(jié)果見圖5，表明人參皂苷Rg3對(duì)胃癌術(shù)后患者的血清VEGF濃度升高上有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0.05），這些研究表明人參皂苷Rg3可調(diào)節(jié)VEGF，改善胃癌術(shù)后情況，緩解患者病情。

圖3 人參皂苷Rg3治療胃癌調(diào)節(jié)“CD4+/CD8+”森林圖

圖4 人參皂苷Rg3治療胃癌調(diào)節(jié)“VEGF”濃度森林圖

表1 文獻(xiàn)中人參皂苷Rg3治療胃癌的數(shù)據(jù)表

表2 文獻(xiàn)中人參皂苷Rg3治療胃癌調(diào)控VEGF的數(shù)據(jù)表

2.3.3 抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖

圖5 人參皂苷Rg3聯(lián)合化療治療胃癌調(diào)節(jié)“VEGF”濃度森林圖

表3 人參皂苷Rg3抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖作用

人參皂苷Rg3具有抗腫瘤作用，為四環(huán)三萜類人參二醇型皂苷單體。樓亭[18]等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能夠抑制絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路激活、抑制下游靶基因活化，在胃癌細(xì)胞中加入人參皂苷Rg3，可下調(diào)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA CDKN2B-Asl，LncRNA CDKN2B-AS1）、神經(jīng)鈣粘蛋白（N-cadherin）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）、p-ERK1/2、基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 9（Matrix metallopeptidase 9，MMP-9）；上調(diào)上皮鈣粘蛋白（E-cadherin）、Bcl-2相關(guān) X 蛋白（Bax）等；通過抑制LncRNA CDKN2B-ASl作用，有效抑制胃癌細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）、增殖及遷移等生物學(xué)行為。人參皂苷Rg3各種劑量對(duì)胃癌（SNU-216）細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯地抑制作用, 抑制效率與藥物濃度呈正比[19]。體外研究也發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3在體外可抑制胃癌細(xì)胞株MFC細(xì)胞增殖，具體作用機(jī)制通過上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）、白介素 12（Interleukin-12，IL-12）；下調(diào)↓：白介素10（IL-10），重組人精氨酸酶1（Arginase-1，ARG1）實(shí)現(xiàn)，且具有劑量依賴性，體內(nèi)具有抗腫瘤活性，其機(jī)制可能與Rg3誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化，改善胃癌炎性微環(huán)境相關(guān)[20]。人參皂苷免疫納米VRIN（VEGFR3-mediated immunenanoemulsion of ginsenoside Rg3，VRIN）是采用聚乙二醇法制備，將血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3抗體（VEGFR-3）抗體與人參皂苷Rg3納米乳結(jié)合的新制劑，VRIN可抑制人胃癌細(xì)胞祼鼠移植瘤生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（VEGF-C）表達(dá)抑制腫瘤淋巴管生成[21-22]。聶娜等[23]發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶與人參皂苷Rg3均具有對(duì)MGC-803胃癌細(xì)胞和MKN-28胃癌細(xì)胞的增殖抑制效果以及對(duì)荷瘤裸鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制能力，二者聯(lián)合應(yīng)用更是一種潛在的治療胃癌的有效手段。另有研究證明人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇能協(xié)同抗胃癌細(xì)胞增殖，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[24]。轉(zhuǎn)移是胃癌等惡性癌癥惡性程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一，胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與腫瘤血管形成關(guān)系密不可分。人參皂苷Rg3對(duì)胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的胃癌誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）增殖具有抑制作用[25]。萬品文等[26]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可有效抑制對(duì)順鉑（DDP）耐藥性，通過下調(diào)程序性死亡配體1（Programmed death-1 ligand 1，PD-L1）表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞株（SGC7901/DDP）的細(xì)胞增殖。此外人參皂苷Rg3能阻斷神經(jīng)纖毛蛋白（Neuropilin-1，NRP1）和纖連蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N1）的相互作用，抑制胃癌的進(jìn)展[27]。有研究也發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，其原因是阻斷了瞬時(shí)受體電位7通道（Transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道的活性[28]。這些研究證明人參皂苷Rg3防治抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖可能通過調(diào)控LncRNA CDKN2BASl、PD-L1或VEGF-C等來實(shí)現(xiàn)，人參皂苷Rg3抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖作用機(jī)制詳見表3。

2.3.4 促進(jìn)或誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可通過激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（Caspase-8）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9（Caspase-9）以及調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、兔抗人單克隆抗體（BCL2-Associated X，Bax）表達(dá)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[29]。Aziz等[30]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能增促凋亡蛋白表達(dá)，通過激活Caspases-3、Caspases-8、Caspases-9和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（Poly-ADP-ribose polymerase，PARP）調(diào)控特異性蛋白1（Specificity protein 1，SP1）、熱休克轉(zhuǎn)錄因子 1（Heat Shock Transcription Factor 1，HSF1）抑制巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶4（Fucosyltransferase 4，F(xiàn)UT4）表達(dá)，最終誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。目前研究普遍認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)及增殖是腫瘤發(fā)生發(fā)展必不可少的一步，近年來對(duì)胃癌相關(guān)作用機(jī)理的研究表明，lncRNA調(diào)控基因的表達(dá)可影響胃癌細(xì)胞凋亡[31-32]。國(guó)內(nèi)研究亦發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能通過抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA-LINP1（lncRNA-LINP1）的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖與遷移，并促進(jìn)其凋亡，且這種作用隨著Rg3濃度的增加而增強(qiáng)，從而發(fā)揮抑癌作用[33]。還有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3和紫杉醇聯(lián)合可協(xié)同提高Caspase-3的活性, 誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡[34]。此外，李想[35]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3的抗癌活性與其調(diào)節(jié)原癌基因pim3（Pro-oncogene pim-3，Pim-3）以及磷酸化Bad蛋白表達(dá)有關(guān)，Pim-3可磷酸化相關(guān)死亡促進(jìn)因子BCL-xL（BCL-2-associated death promoter，Bad）抑制胃癌細(xì)胞的凋亡。此類研究證明人參皂苷Rg3可通過調(diào)控Bcl-2、Bax、HSF1、SP1等表達(dá)起到誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的作用，人參皂苷Rg3促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡作用機(jī)制詳見表4。

2.3.5 抑制胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

戴小軍[36]研究發(fā)現(xiàn)VEGFR3靶向性納米人參皂苷Rg3能通過抑制VEGF-C、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D（VEGF-D）和VEGFR-3的表達(dá)抑制胃癌轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能抑制人胃癌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1α多肽（Hypoxia-inducible factor 1-Alpha，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，影響胃癌的腹腔種植轉(zhuǎn)移[37]。羅玉妍[38]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)合5氟尿嘧啶（5-Fu）可降低胃癌癌組織中CD133（突起蛋白-1，prominin-1）表達(dá)進(jìn)而降低胃癌細(xì)胞瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。丁健[39]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3納米乳通過降低VEGF-C、VEGFR-3等淋巴生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移因子表達(dá)，進(jìn)而減少胃癌組織細(xì)胞微淋巴管生成抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇具有協(xié)同抗胃癌轉(zhuǎn)移作用，可能通過協(xié)同抑制腫瘤新生血管形成實(shí)現(xiàn)[40]。研究還發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可能通過下調(diào)細(xì)胞間黏附因子1（Intercellular adhesion factor 1，ICAM-1）、上調(diào)閉合蛋白（Claudins）表達(dá)從而抑制人胃癌SGC-790細(xì)胞體外轉(zhuǎn)移[41]。人參皂苷Rg3還能夠抑制人胃癌細(xì)胞SNU601增殖、遷移和侵襲的作用，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，發(fā)揮其抗癌作用[42]。抑胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是防治胃癌的重要手段，人參皂苷Rg3可通過抑制VEGFR-3、VEGF-C、VEGF-D等表達(dá)，降低胃癌癌組織中CD133表達(dá)，以及抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，人參皂苷Rg3抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用機(jī)制詳見表5。

2.3.6 人參皂苷Rg3治療胃癌涉及通路

有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）、雷帕霉素機(jī)制性靶標(biāo)（Mechanistic target of rapamycin，mTOR）、HIF-1α、乳酸脫氫酶A（Lactate dehydrogenase A，LDHA）、己糖激酶-II（Hexokinase-II，HK-II）和微小核糖核酸（MicroRNA-21，miRNA-21）的表達(dá)來緩解GPL小鼠異常糖酵解，人參皂苷Rg3是GPL治療的有效補(bǔ)充物，可抑制GPL細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，證明人參皂苷Rg3通過PI3K/AKT/miRNA-21通路抑制糖酵解，改善Atp4a-/-小鼠胃癌前病變[43]。人參皂甙Rg3通過阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路來抑制鈣調(diào)蛋白（Calmodulin，Ca M）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡[44-45]。這些研究證明人參皂苷Rg3發(fā)揮防治胃癌與PI3K/AKT信號(hào)通路密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3通過抑制SGC7901細(xì)胞中Wnt/β聯(lián)蛋白通路激活從而抑制細(xì)胞的侵襲、遷移[46]。人參皂苷Rg3通過Ca2+/CaM信號(hào)系統(tǒng)抑制胃癌BGC-823細(xì)胞增殖，可能是通過降低Ca M的表達(dá)來抑制核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路的活性，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲、促進(jìn)其凋亡[47]。通過已經(jīng)有文獻(xiàn)研究，表明人參皂苷Rg3治療胃癌主要涉及PI3K/AKT、Wnt/β聯(lián)蛋白通路、Ca2+/CaM、NF-κB信號(hào)通路等。對(duì)其靶點(diǎn)通路總結(jié)如表6。人參皂苷Rg3調(diào)控PI3K/AKT、Wnt/?-catenin、Ca2+/CaM、NF-κB等信號(hào)通路防治胃癌作用機(jī)制詳見圖6。

表4 人參皂苷Rg3促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡作用機(jī)制

2.3.7 對(duì)血管生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響

人參皂苷Rg3免疫納米乳劑（VRIN）可抑制人胃癌細(xì)胞祼鼠移植瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，調(diào)控淋巴管生長(zhǎng)因子VEGF-D蛋白[48]。臨床研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)合新輔助放化療治療胃癌，可顯著降低患者VEGF和MTA1陽性率[49]。另有研究發(fā)現(xiàn)以淋巴管生成為靶點(diǎn)的人參皂苷Rg3免疫納米乳通過抑制VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3在人胃癌原位小鼠模型中的表達(dá)，抑制腫瘤生長(zhǎng)和降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[50]。這些臨床及實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究均表明人參皂苷Rg3能起到調(diào)控血管生長(zhǎng)因子（VEGF）治療胃癌的作用。現(xiàn)通過以上總結(jié)分析將人參皂苷Rg3治療胃癌其詳細(xì)可能作用機(jī)制圖繪制如圖7。

表5 人參皂苷Rg3抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用機(jī)制

表6 文獻(xiàn)中與人參皂苷Rg3治療胃癌的相關(guān)通路

圖6 人參皂苷Rg3治療胃癌相關(guān)信號(hào)通路

圖7 人參皂苷Rg3治療胃癌可能作用機(jī)制

3 結(jié)語與展望

目前胃癌仍然是威脅人類生命健康的重大疾病，人參皂苷Rg3在臨床研究中已經(jīng)證實(shí)對(duì)胃癌患者療效明確，可改善胃癌患者免疫力，提高患者生存率，改善胃癌患者術(shù)后情況。通過對(duì)部分臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta網(wǎng)絡(luò)分析可知人參皂苷Rg3+化療對(duì)比單純化療治療胃癌在降低血清VEGF含量及其它炎性因子上具有明顯優(yōu)勢(shì)，達(dá)到治療胃癌的作用，還可改善胃癌化療術(shù)后情況。VEGF的發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對(duì)發(fā)育和生理穩(wěn)態(tài)過程中血管生成和血管生成的理解，VEGF在多種癌癥發(fā)病機(jī)制中作用明顯[51-53]?？偨Y(jié)上述文獻(xiàn)已知人參皂苷Rg3與化療藥物聯(lián)合可起到明確的增效作用，在增效減副作用上為胃癌化療提供了重要參考。人參皂苷Rg3是人參重要化學(xué)成分，國(guó)內(nèi)外各大醫(yī)家及科研工作者對(duì)人參皂苷Rg3防治胃癌作用機(jī)制做了大量研究，人參皂苷Rg3防治胃癌作用機(jī)制主要是阻斷TRPM7通道活性及調(diào)控LncRNA CDKN2B-ASl、PD-L1等抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖；抑制lncRNA-LINP1的表達(dá)等促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡；降低胃癌癌組織中CD133表達(dá)及抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等抑胃癌細(xì)胞遷移；抑制腫瘤新生血管生成等。其涉及通路包括PI3K/AKT、Wnt/β聯(lián)蛋白通路、Ca2+/CaM信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路等。值得肯定的是這些國(guó)內(nèi)外研究研究方法嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果明確、數(shù)據(jù)完整、不乏高質(zhì)量文獻(xiàn)。人參皂苷Rg3治療胃癌研究類型多樣，既有臨床研究，又有離體胃癌細(xì)胞研究和動(dòng)物在體研究。但也存在缺點(diǎn)，如在人體內(nèi)的作用機(jī)制研究尚缺乏、胃癌實(shí)驗(yàn)鼠模型造模方法等不統(tǒng)一，人參皂苷Rg3的給藥劑量多數(shù)研究不統(tǒng)一，大多是動(dòng)物在體研究和離體細(xì)胞研究，臨床研究較少，因而仍需大量且深入的對(duì)人參皂苷Rg3治療胃癌進(jìn)行研究以明確人參皂苷Rg3防治胃癌作用機(jī)理。

目前，人參皂苷Rg3在臨床已有應(yīng)用，且用途較廣，如主要成分為人參皂苷Rg3的參一膠囊就在多種癌癥患者中使用，參一膠囊可補(bǔ)益氣血、培元固本，每一粒參一膠囊就包含人參皂苷Rg3約10 mg。其藥理作用既可與其它化療藥物配合使用，有助于提高胃癌、肝癌、原發(fā)性肺癌等癌癥療效，又能改善腫瘤患者的虛弱癥狀，提高患者免疫功能。還有人參皂苷Rg3其它用藥，如人參皂苷復(fù)合壓片、人參皂苷Rg3膠囊、水溶性人參皂苷Rg3沖劑等藥物主要成分均為人參皂苷Rg3，這些藥在腫瘤治療以及其它多種疾病中多有應(yīng)用。但人參皂苷Rg3治療胃癌的臨床研究以及人體作用機(jī)制研究較少，說明人參皂苷Rg3尚未大量投入胃癌的臨床使用。目前大多是與其它化療藥物組合使用，以增強(qiáng)療效，改善患者免疫力、減少化療藥物副作用等。通過前文總結(jié)分析大量的實(shí)驗(yàn)研究可知人參皂苷Rg3的確對(duì)胃癌有效，但是人參皂苷Rg3對(duì)人胃癌患者的臨床應(yīng)用研究尚缺乏，故很有必要充分挖掘人參皂苷Rg3治療胃癌的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，本文主要對(duì)人參皂苷Rg3及其聯(lián)合化療藥物治療胃癌作用及其機(jī)理的研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納總結(jié)，人參皂苷Rg3治療胃癌涉及多通路、多靶點(diǎn)，除本文總結(jié)歸納的通路靶點(diǎn)外，還可能通過其它通路和靶點(diǎn)發(fā)揮防治胃癌的作用，需進(jìn)一步探索，如采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接等方法結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)一步挖掘其作用機(jī)制。對(duì)人參皂苷Rg3治療胃癌的作用機(jī)理進(jìn)行歸納總結(jié)以及拓展分析意義非凡，希望可為人參皂苷Rg3進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)研究提供參考，以及把人參皂苷Rg3藥物的進(jìn)一步研發(fā)應(yīng)用于臨床作為未來著重研究的方向。