郭 健 ，曾華婷 ，陳 彥 ＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院 南京 210028；3.安徽中醫(yī)藥大學藥學院 合肥 230012）

苦參來源于豆科槐屬植物苦參（Sophora flavescensAit.）的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》對其的評價為“苦以味名，參以功名，槐以葉形名也”?？鄥⑿院?，味苦，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲、利尿的功效。目前已從苦參中提取出多種活性成分，包括生物堿類、黃酮類、三萜苷類、脂肪酸類、揮發(fā)油等。

氧化苦參堿（Oxymatrine，OM）是中藥苦參的主要活性成分之一，又稱苦參素，外觀為白色或類白色結晶狀粉末。OM分子具有四環(huán)嗪啶類結構（圖1），分子式為C15H24N2O2，分子量為264.36，為弱堿性生物堿（pKa=6.71）[1]。由于OM分子中含有半極性配位鍵，導致OM的親脂性較弱（logP：-0.7）。OM可溶于水、甲醇、乙醇、苯、氯仿、丙酮，難溶于乙醚。OM經(jīng)口服后可被腸道中酶催化轉化為脂溶性更強的苦參堿[2]。

圖1 氧化苦參堿化學結構式

近年來，國內外對OM的藥理作用研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)OM對腫瘤（表1、圖2）、纖維化等疾病表現(xiàn)出較好的治療潛力。如Lan等[3]根據(jù)作用機制將OM的藥理作用歸納為抗炎、抗氧化應激、抗纖維化、凋亡與代謝調節(jié)作用。但目前基于疾病分類的OM藥理作用系統(tǒng)綜述尚未見報道。此外，伴隨著近年來藥劑學技術不斷發(fā)展，多種新型制劑技術被應用于OM體內遞送，有效提高了OM的生物利用度與組織靶向能力。因此，有必要對目前應用于OM的新型給藥技術進行梳理。本文綜述了近年來OM的藥理作用和新型給藥系統(tǒng)研究進展，以期為OM的新藥研發(fā)及臨床應用提供科學理論依據(jù)。

表1 氧化苦參堿的抗腫瘤作用

1 氧化苦參堿藥理作用研究進展

1.1 氧化苦參堿的抗腫瘤作用

1.1.1 氧化苦參堿對肝癌的作用

圖2 氧化苦參堿抗腫瘤作用機制

肝癌是最常見的癌癥之一，肝癌細胞具有較強的增殖、侵襲和轉移能力。研究發(fā)現(xiàn)，OM可呈劑量依賴性的抑制人源肝癌SMMC-7721細胞增殖，其機制與抑制JAK-STAT信號通路有關[4]。OM通過阻滯SMMC-7721細胞周期于G2/M和S期，下調Bcl-2和上調p53表達，誘導SMMC-7721細胞凋亡[5]。OM還可通過干擾細胞能量代謝抑制HepG2細胞增殖。OM作用于HepG2細胞48 h后，發(fā)現(xiàn)細胞內的己糖激酶、丙酮酸激酶、琥珀酸脫氫酶活性明顯下降[6]。同時，亦有研究發(fā)現(xiàn)OM通過下調NS5ATP13抑制了AKT/GSK/mTOR信號通路，誘導HepG2細胞凋亡[7]。另外，肝癌轉移是造成肝癌患者死亡的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)OM可通過抑制MMP-2/9表達和p38磷酸化，抑制肝癌細胞轉移[8]。此外，Liu等[9]發(fā)現(xiàn)OM與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用對HepG2和SMMC-7721細胞增殖具有協(xié)同抑制作用。以上研究從不同層面揭示了OM對肝癌的治療機制，表明OM在肝癌治療中有著巨大的潛力。

1.1.2 氧化苦參堿對肺癌的作用

OM呈時間和劑量依賴性抑制非小細胞肺癌A549細胞增殖，并通過激活Caspase-3/8/9和調控Bcl-2/Bax表達誘導A549細胞凋亡[10-11]。Izdebska等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對A549細胞給予OM處理可導致癌細胞中N-cadherin和波形蛋白表達減少，E-cadherin水平升高，這一結果提示OM可通過抑制上皮間質轉化（EMT）降低腫瘤轉移。Jung等[13]發(fā)現(xiàn)OM可通過調控STAT5信號軸抑制非小細胞肺癌NSCLC細胞的增殖，具體機制為通過降低JAK1/2和c-Src表達抑制STAT5的激活。OM還可通過阻滯肺癌NSCLC細胞生長發(fā)揮抗腫瘤作用，有研究表明OM通過抑制EGFR/Akt/Cyclin D1信號通路將肺癌細胞周期阻滯于G0/G1期[14]。OM還可通過調節(jié)免疫反應提高化療藥物的抗肺癌治療藥效。如OM和順鉑聯(lián)合給藥在體內外均能抑制非小細胞肺癌細胞和Lewis肺癌小鼠移植瘤的生長，表現(xiàn)為CD8+T細胞數(shù)量上升及 IFN-γ、TNF-α、IL-2分泌增加[15]。OM可以通過促進樹突狀細胞成熟，介導T細胞向Treg細胞分化，逆轉腫瘤細胞對順鉑的耐藥性[16]。此外，Jung等[17]發(fā)現(xiàn)OM可通過下調TGF-β，干預與EMT相關的線纖連蛋白、波形蛋白、MMP-9、MMP-2、N-cadherin、Snail等表達，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，降低非小細胞肺癌細胞侵襲和遷移水平。

1.1.3 氧化苦參堿對乳腺癌的作用

藥理學研究表明，OM呈時間和濃度依賴性抑制乳腺癌細胞（MCF-7、MDA-MB-231l）增殖，其可通過激活P13K和Akt的去磷酸化，抑制PI3K/Akt信號通路，發(fā)揮抗乳腺癌作用[18]。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)OM可阻滯MCF-7和MDA-MB-231l細胞周期于S期。OM通過調控Bcl-2/Bax、Caspase-3/9、多聚ADP-核糖聚合酶表達，誘導MCF-7和MDA-MB-231l細胞凋亡[18-20]。此外，低濃度OM可通過抑制αVβ3integrin/FAK/PI3K/Akt信號通路，逆轉MDA-MB-231和4T1細胞的EMT，抑制腫瘤細胞遷移和侵襲[21]。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)OM可誘導Wnt/β-catenin信號通路失活，并抑制具有腫瘤干細胞特征的乳腺癌細胞和MCF-7細胞的增殖。腫瘤血管生成抑制藥物貝伐單抗在乏氧和營養(yǎng)應激環(huán)境中可誘導三陰性乳腺癌細胞發(fā)生EMT并形成腫瘤干細胞[23]，作用機制可能與貝伐單抗激活Wnt/βcatenin信號通路有關，而OM可以拮抗這一作用[23]。以上研究表明OM對于乳腺癌治療具有較好的應用前景。

1.1.4 氧化苦參堿對胃癌作用

Liu等[24]發(fā)現(xiàn)OM通過抑制胃癌MKN-28和SGC-7901細胞中miR-93-5p的表達，上調下游靶基因AHNAK的表達水平，發(fā)揮治療胃癌作用。Huang等[25]對胃癌HGC-27、AGS細胞給予OM處理后，白細胞介素21受體（IL-21R）表達降低，其可進一步抑制JAK2/STAT3信號通路，抑制胃癌細胞的增殖和侵襲。Guo等[26]研究發(fā)現(xiàn)OM可通過抑制MKN-45、BGC823和SGC7901細胞中EGFR（Tyr845）磷酸化，下調EGFR相關的信號通路 ，如 EGFR/Cyclin D1/CDK4/6、EGFR/Akt、MEK-1/ERK1/2/MMP-2，抑制胃癌細胞的增殖和侵襲。另外，Liu等[27]發(fā)現(xiàn)OM可增強順鉑對胃癌細胞（BGC-823，SGC7901）的抑制作用。OM和順鉑聯(lián)合用藥可降低cyclin D1表達，使細胞周期阻滯在G0/G1期，并通過生成ROS，抑制AKT/ERK信號通路誘導細胞凋亡[27]。

1.1.5 氧化苦參堿對結直腸癌的作用

OM對結直腸癌SW116細胞具有劑量依賴性殺傷作用，可誘導細胞周期阻滯于G1/G0期[28]。實驗結果表明，OM的抗結直腸腫瘤活性可能是通過下調癌細胞端粒酶逆轉錄酶（hTERT）及其上游調控基因活性所致[28]。Liang等[29]研究發(fā)現(xiàn)OM可以調控直腸癌RKO細胞的EMT標志物表達，下調活化NF-κB所必需蛋白p65的表達，抑制直腸癌侵襲。結腸癌細胞的EMT與5-氟尿嘧啶耐藥有關，OM可通過介導TGF-β1/P38/PAI-1和NF-κB信號通路失活逆轉5-氟尿嘧啶耐藥[30]。Liu等[31]發(fā)現(xiàn)OM和奧沙利鉑聯(lián)用應用對結腸癌細胞（HT29，SW480）有較強的抑制作用。體內外實驗證實，OM和奧沙利鉑聯(lián)合給藥可通過上調P21、P27和下調Cyclin D阻滯細胞周期于G0/G1期，并通過降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K水平誘導癌細胞凋亡。此外，Pan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，OM可提升阿霉素治療直腸癌的效果。體外抗增殖實驗結果證實，與OM或阿霉素的單藥治療相比，OM+阿霉素聯(lián)合治療抑制HT-29、SW620細胞增殖效果更顯著。OM+阿霉素聯(lián)合治療可通過產(chǎn)生活性氧機制大幅提高癌細胞凋亡比例。這可能與聯(lián)合給藥導致HT-29、SW620細胞中FHL-2蛋白水平降低和SPTAN1蛋白水平升高有關。值得關注的是，聯(lián)合給藥顯著降低了阿霉素的心臟組織毒性，提示OM具有解毒增效的藥理作用。

1.1.6 氧化苦參堿對其它類型的腫瘤作用

除了上述腫瘤，OM對其它類型的腫瘤也有一定的抑制作用，如宮頸癌、胰腺癌、骨肉瘤、腦膠質細胞瘤等。Pei等[33]研究發(fā)現(xiàn)OM以時間和劑量依賴性方式抑制宮頸癌CaSki細胞生長和誘導細胞凋亡，阻滯CaSki細胞的細胞周期于G0/G1期和S期。CaSki細胞和喉鱗狀細胞癌Hep-2細胞經(jīng)OM處理后，宮頸癌和喉鱗狀細胞癌相關基因（HPV16E7）表達顯著下調，這表明OM是一種潛在的治療宮頸癌和喉鱗狀細胞癌藥物[33-34]。此外，Chen等[35]發(fā)現(xiàn)OM可能通過降低PANC-1細胞中NF-κB和VEGF的表達，抑制腫瘤組織血管生成，發(fā)揮抗胰腺癌作用。Zhang等[36]、Wei等[37]發(fā)現(xiàn)OM呈劑量依賴性地抑制骨肉瘤MG-63和MNNG/HOS細胞增殖，并通過上調Caspases-3/9和下調Bax/Bcl-2，促進癌細胞凋亡。OM還可通過類似機制抑制腦膠質瘤U251MG、U251和A172細胞的增殖[38-39]。此外，OM還通過調控Caspases家族蛋白、Bax、Bcl-2、p53及細胞周期調控蛋白等多種方式對多種癌細胞系發(fā)揮抗腫瘤作用，如黑色素瘤細胞系（A375、Sk-Mel-28、MM96L）、鼻咽癌細胞系（HK-1）、前列腺癌細胞系（DU145、PC-3）、膀胱癌細胞系（T24）[40-43]。

1.2 氧化苦參堿的抗纖維化作用

OM能有效減少肝纖維化大鼠肝組織中膠原和促纖維化細胞因子的生成。在給予OM治療后，肝纖維化大鼠肝組織中α-SMA、I型和IV型膠原、透明質酸、層粘連蛋白等表達顯著降低[44-47]。作用機制研究發(fā)現(xiàn)，OM能夠抑制TLR相關配體（HMGB1）的生成，進而抑制TLR4介導的TGF-β1等炎性因子分泌，降低下游TGF-β1介導的纖維細胞活化[45]。OM還能通過下調TIMP-1、MMP表達，間接抑制肝成纖維細胞的增殖，進而降低肝組織中膠原蛋白沉積及纖維化相關基因表達[44,48]。肝纖維化與肝星狀細胞異常激活導致的ECM沉積密切相關。OM可通過介導Y-box結合蛋白1的核異位，抑制人肝星狀細胞（LX-2）活化和I型膠原表達[49]。

心肌纖維化會引起心肌組織重構，導致心臟舒張和收縮功能障礙，誘發(fā)急性和慢性心肌梗死，采用OM進行抗纖維化治療可緩解這一病理過程。OM可抑制TGF-β1誘導的心肌成纖維細胞增殖，降低心肌成纖維細胞中α-SMA、I型膠原、III型膠原的表達，其作用是通過抑制ERK1/2和p38MAPK信號通路實現(xiàn)的[50]。此外，OM對肺纖維化也表現(xiàn)出一定的治療潛力。Chen等[51]發(fā)現(xiàn)OM可抑制小鼠肺成纖維細胞增殖，使細胞周期阻滯于G0/G1期，減緩博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化進程。瘢痕疙瘩是一種良性皮膚纖維增生，其特征是成纖維細胞異常增殖和細胞外基質過度堆積。OM可呈劑量依賴性抑制人原代瘢痕疙瘩成纖維細胞中I和III型前膠原、纖維粘連蛋白的mRNA表達，并通過誘導MMP-1 mRNA表達來促進ECM降解[52]。以上研究表明，OM是一種有前景的預防或治療纖維化候選藥物。

1.3 氧化苦參堿的抗病毒作用

乙型肝炎病毒（HBV）可導致乙型肝炎，每年約有20%慢性乙型肝炎患者發(fā)展為乙型肝炎肝硬化，代償期肝硬化則會進一步發(fā)展為失代償期肝硬化和肝細胞癌[53]。OM對HBV轉染細胞中HBV-DNA、HBsAg、HBeAg的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性[54]。對HBV感染小鼠給予OM治療，連續(xù)治療6周后，OM（20 mg·kg-1）對HBV復制產(chǎn)生抑制作用，OM對HBsAg和肝內HBcAg的清除效果優(yōu)于恩替卡韋，且可促進IFN-γ的生成[55]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，OM與拉米夫定聯(lián)合給藥可降低HBV耐藥性，顯示出更強的抗HBV效果[56]。改善慢性HBV患者的細胞免疫，特別是HBV特異性細胞免疫功能，可提高對慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療效果。OM可降低HBV特異性T淋巴細胞表面的程序性死亡受體-1表達，提高HBV特異性T淋巴細胞水平，這可能是OM清除或抑制HBV的免疫機制[57]。丙型肝炎是丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的一種慢性肝臟疾病。Ding等[58]使用抗HCV藥物利巴韋林和OM對斑馬魚模型進行測試，結果顯示OM（20 μg·mL-1）表現(xiàn)出與利巴韋林相似的HCV復制抑制性。

1.4 氧化苦參堿的炎癥抑制作用

成纖維細胞樣滑膜細胞具有侵襲性表型，在類風濕性關節(jié)炎軟骨破壞中起重要作用。OM可通過抑制NF-κB信號通路，降低TNF-α誘導的IL-6和IL-8的表達，抑制成纖維細胞樣滑膜細胞的增殖、遷移和侵襲[59]。Zhang等[60]采用脂多糖誘導RAW264.7和THP-1細胞建立炎癥模型，在給予OM處理后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞上清中NO、IL-1β和TNF-α含量降低，OM通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來發(fā)揮抗炎作用。Yang等[61]發(fā)現(xiàn)OM可明顯減輕脂多糖所致的小鼠乳腺炎損傷，其抗炎機制具體表現(xiàn)為抑制NF-κB信號通路的NF-κB p65和IκB磷酸化，和降低MAPK信號通路中p38、ERK和JNK磷酸化。此外，Jiang等[62]還發(fā)現(xiàn)OM對柯薩奇病毒B3誘導的小鼠心肌炎具有保護作用。

2 氧化苦參堿的新型給藥系統(tǒng)研究進展

OM具有抗腫瘤、抗病毒、抗纖維化、提高機體免疫力等藥理作用，是一種具有臨床應用潛力的藥物。目前以OM為主要活性成分開發(fā)的臨床上市制劑有復方苦參注射液、苦參素注射液、苦參素片、苦參素膠囊等，主要用于慢性乙型肝炎、腫瘤治療引起的癌癥疼痛及白細胞減少癥的治療。然而，OM的傳統(tǒng)制劑在給藥后多以全身分布為特征且缺乏緩控釋性能，存在復方成分復雜、體內分布無選擇性、口服生物利用度和局部血藥濃度低等缺陷。因此，隨著藥劑學技術不斷發(fā)展，國內外研究人員開發(fā)了一系列新型給藥系統(tǒng)以進一步提高OM的生物利用度和組織靶向能力，見表2。

2.1 普通脂質體

人體藥代動力學研究表明，OM在注射給藥后會快速分布于全身，且體內半衰期較短，Tmax和T1/2α分別為15.52±4.23 min和29.84±13.80 min[63]。為了提高OM對肝炎、肝纖維化及肝癌的治療效果，有必要增強OM在肝臟中的蓄積，延長血液半衰期。粒徑小于200 nm的脂質體在體內可被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)攝取，優(yōu)先被動靶向于肝、腎等器官，因此，脂質體是OM的理想載體。由于OM屬于水溶性弱堿，油-水分配系數(shù)為0.2，按常規(guī)方式制成脂質體包封率較低（＜20%），因此多采用主動載藥技術，如pH梯度法制備包載OM的脂質體。Liu等[64]以氫化卵磷脂、膽固醇為材料，采用pH梯度法制備包載OM的脂質體。與OM裸藥相比，OM脂質體在體內半衰期由2.58 h延長至17.10 h。靜脈注射OM脂質體8 h后，肝臟中OM濃度約為OM裸藥給藥的2倍。Zhang等[65]進一步在OM脂質體膜中加入維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）以改善OM的體內藥動學性能。該脂質體給藥后的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）是OM裸藥的11.5倍，顯著提升了OM在纖維化肝臟中的積聚[65]。

表2 氧化苦參堿的新型給藥系統(tǒng)及體內藥效

2.2 修飾型脂質體

在脂質體表面修飾靶向配體可增強普通脂質體的藥效并改變OM的體內代謝行為。例如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）對肝星狀細胞具有特異靶向性[66]。將RGD修飾于脂質體表面，可以增強OM脂質體對肝纖維化的治療作用。與普通脂質體相比，RGD修飾的OM脂質體可顯著抑制肝星狀細胞增殖并誘導其凋亡，降低肝纖維化大鼠體內ALP水平、ECM沉積和MMP-2、TIMP-1基因的表達[67]。修飾RGD環(huán)肽（Cyclic Arg-Gly-Asp-Tyr-Lys）的OM脂質體可顯著抑制肝臟內膠原生成和α-SMA表達，其藥效優(yōu)于普通脂質體[68]。此外，將乳糖脂修飾于脂質體后，OM的體內清除率明顯降低，AUC提高1.48倍，延長了OM在體內的駐留時間[69]。Cao等[70]發(fā)現(xiàn)，N-三甲基殼聚糖包衣的OM脂質體的AUC分別是OM裸藥和普通脂質體的3.26倍和1.96倍。這是由于N-三甲基殼聚糖提高了脂質體對胃腸道粘膜的粘附和穿透能力，進而提高口服脂質體的生物利用度。肝腫瘤相關成纖維細胞中的Tenascin-C蛋白與FH肽片段具有高度親和力，Guo等[71]利用此特點，將半胱氨酸連接的FH肽（CFHKHKSPALSPVGGG）修飾于OM脂質體表面，構建靶向腫瘤相關成纖維細胞的載OM脂質體（CFH/OM-L）。CFH/OM-L可主動靶向CAFs，抑制腫瘤相關成纖維細胞中膠原分泌，下調α-SMA、N-鈣粘蛋白、波形蛋白表達，上調E-鈣黏蛋白表達，逆轉腫瘤組織中EMT。CFH/OM-L具有提升抗腫瘤納米藥物治療效果的藥理作用。

2.3 固體脂質納米粒

固體脂質納米粒是將藥物吸附或包裹于脂質中制成的一種亞微粒給藥系統(tǒng)，具有載藥量高、穩(wěn)定性好、生物可降解性等優(yōu)點。嚴俊麗等[72]將OM和大豆磷脂組成復合物，采用微乳法制備固體脂質納米粒凍干粉，發(fā)現(xiàn)其可減緩OM的釋放。體外釋放2 h后，OM裸藥和固體脂質納米粒凍干粉分別釋放了98.60%和72.63%。固體脂質納米粒具有被動肝靶向功能，可降低藥物的全身分布，減少給藥劑量和給藥次數(shù)，是治療肝病藥物的理想載體。目前，固體脂質納米粒對OM的藥效學提升作用還有待進一步研究。

2.4 聚合物泡囊和膠束

聚合物泡囊由兩親性聚合物分子自組裝形成，結構上類似于脂質體的脂質雙分子層，其內部親水區(qū)體積較大，對OM的包封能力更強。Yang等[73]采用（Poly(ethylene glycol)-b-poly(e-caprolactone)，PEG-b-PCL）制備包載OM的聚合物泡囊，并在聚合物泡囊外修飾環(huán)狀RGD肽。研究發(fā)現(xiàn)，修飾環(huán)狀RGD肽的載OM聚合物泡囊可有效抑制肝星狀細胞的增殖，降低肝星狀細胞中α-SMA表達和血清中III型膠原、IV型膠原水平[73]。聚合物膠束具有制備簡單、緩控釋藥等特點。MPEG2000-PLA3000和普朗尼克共聚物可通過自組裝溶劑揮發(fā)法形成包載OM的膠束，在制備過程中需要加入Lipoid S75增強OM的脂溶性。與OM裸藥相比，OM膠束具有顯著的緩釋效應[74]。

2.5 PLGA納米粒

聚乳酸羥基乙酸（PolyD,L-lactide-co-glycolide，PLGA）由乳酸和乙醇酸共聚而成，具有優(yōu)良生物相容性和生物可降解性。陳紜等[75]以PLGA為載體，Pluronic F68為乳化劑，制備了包載OM的PLGA納米粒。載OM的PLGA納米粒體內代謝符合一級房室模型，藥物吸收快，消除較慢，在體內駐留時間比OM普通粉針劑更長。PLGA納米粒顯著提高了OM在肝臟組織的聚集和靶向性，其在肝組織中的藥物濃度是OM裸藥的1.55倍[75]。將PLGA納米載藥系統(tǒng)與磁力靶向相結合，可進一步通過增強納米粒在靶器官的聚集，提高療效。鄭智武等[76]以Fe3O4為導向磁流體，制備了包載OM的磁靶向PLGA納米粒，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低肝纖維化小鼠的ALT的水平，有效緩解了肝細胞變性壞死和成纖維細胞生成。

2.6 磷脂復合物和微乳

磷脂復合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用形成的穩(wěn)定化合物或絡合物。OM-磷脂復合物具有無定形狀態(tài)和高分散性特征。OM-磷脂復合物中OM的極性基團可被磷脂所掩蓋，導致OM脂溶性增強。OM在形成磷脂復合物后，對肝細胞的通透性提高了約10倍，其體內生物利用度明顯提高[77]。丁志遠等[78]將OM與大豆磷脂組合，制備OM-磷脂復合物，發(fā)現(xiàn)OM-磷脂復合物在體外可有效抑制HBV復制。王陸軍等[79]制備的OM-磷脂復合物可顯著降低HBV陽性HepG2.215細胞系的HBsAg、HBeAg和HBVDNA表達。

OM-大豆磷脂復合物與油相、表面活性劑混合可進一步制備成載藥微乳。Cao等[80]將OM-磷脂復合物與肉豆蔻酸異丙酯、RH40、聚乙二醇400組合制備成載藥微乳。載藥微乳在角質層皮膚中的OM保留率顯著高于OM水溶液，結果表明了微乳能增加OM在皮膚中的蓄積并具有一定的緩釋作用，這有利于OM的局部藥效發(fā)揮[80]。

2.7 微丸和微球

微丸和微球指粒徑為1-2.5 mm的小球狀口服劑型，具有載藥范圍寬、吸收均勻、生物利用度高的特點。陳陽等[81]以微晶纖維素為基質制備了載OM速釋微丸，體外溶出度30 min內可達到75%以上。然而，由于OM的生物半衰期較短（2-2.5 h），制劑的快速釋放易引起血藥濃度劇烈波動。因此，開發(fā)具有緩釋效應的載OM微球制劑更有實際應用意義。如在速釋微球外進行乙基纖維素包衣或腸溶的聚丙烯酸樹脂包衣可延緩OM的釋放。此外，Liu等[82]采用離子凝膠法制備了載OM的海藻酸鈉-殼聚糖胃漂浮微球。在體外模擬胃液條件下，OM胃漂浮微球顯著降低了OM的釋放速率。OM海藻酸鈉-殼聚糖微球可漂浮在胃上部滯留至少8.5 h，克服了OM在腸道內代謝為苦參堿的問題，有助于提高OM的口服生物利用度。

3 總結與展望

OM作為我國傳統(tǒng)中藥苦參中的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗肝纖維化、抗病毒及抗炎等多種功效。OM抗腫瘤機制主要涉及抑制細胞增殖、轉錄因子和腫瘤血管的形成和轉移等方面，涉及多個信號通路，如：AKT/GSK/mTOR、EGFR/Akt/cyclin D1、Wnt/β-catenin。OM與一些腫瘤治療藥物（貝伐單抗、順鉑、奧沙利鉑）聯(lián)合應用，相比于單獨使用這些抗腫瘤藥物，能夠顯著增強其治療效果，或降低化療藥物的副作用與耐藥性。此外，OM對腫瘤微環(huán)境中其它基質細胞（腫瘤相關成纖維細胞、腫瘤相關巨噬細胞等）的干預作用也是值得研究的方向，這有助于進一步拓寬OM的抗腫瘤作用機制。目前對OM的抗纖維化、抗病毒、抗炎的作用機制研究尚不深入，多停留于細胞與動物模型的階段，缺乏在人群中的藥物臨床研究。后續(xù)應加強其有關臨床方面的相關研究，使其療效得到確證以獲得推廣及應用。

值得注意的是，一些研究已發(fā)現(xiàn)OM在體內的無規(guī)則分布可能導致療效降低或產(chǎn)生不良反應。因此，可通過探索開發(fā)OM的新型給藥系統(tǒng)提高OM在靶器官的藥物濃度和減輕不良反應。近年來，OM已開發(fā)了脂質體、膠束、微乳、微球等新型給藥系統(tǒng)，有效降低了OM的體內無規(guī)則分布，提高了藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。一些新型給藥系統(tǒng)還具有靶向和緩釋性能，有助于提高患者順應性。但目前開發(fā)的新型給藥系統(tǒng)中，也存在著一些問題，如脂質體普遍存在載藥量低，給藥劑量偏大。OM的高水溶性導致膠束的制備工藝復雜、包封率低等問題。微乳中大量的表面活性劑可能造成潛在毒性等問題。此外，目前OM的新型給藥系統(tǒng)研究還處于基礎研究階段，多停留在解決藥物釋放、體內分布等基礎問題上，缺乏與疾病病理特征和新型治療手段的結合。未來OM的新型給藥系統(tǒng)可利用新開發(fā)的光、熱、pH、酶等敏感型功能材料或仿生型載體（細胞外囊泡、外泌體、細胞膜載體等），拓展當前治療手段，充分發(fā)揮OM的治療潛力。